弗拉特利定律：Illumina如何缔造基因革命

蕾妮·瓦林特（Renee Valint）的女儿谢尔碧（Shelby）在2000年出生时，看起来虚弱无力，就如同一只耷拉着的布娃娃。谢尔碧学着走路和说话，但学得非常慢，错过了儿童发展的重要阶段。到4岁时，她还只能坐在轮椅上。到五年级时，她开始要用电子语音设备与人交流。绝望无助的蕾妮把女儿从菲尼克斯带到明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所（Mayo Clinic），进行最后一周的检查，并与美国最好的一些医生讨论病情。

“他们都把手一摊，说：‘我们不知道她出了什么问题。’”蕾妮说道，“那时，她已经动都动不了了。我给她洗澡，给她喂饭。她甚至无法咀嚼吞咽。我不得不给她喂流质食物，这样她才能够吞下去，不会被噎着。这就像是一场噩梦。真是噩梦。我们没有其他地方可去了。”

但后来，菲尼克斯转基因组学研究所（Translational Genomics Research Institute）的医生们利用一项新技术——DNA测序——来检查谢尔碧的基因。根据检查结果和其他发现，他们猜测用于帕金森综合症患者的补充多巴胺类药物可能会对她有效果。三个月后，谢尔碧从轮椅上站了起来。第二天，她步行上学，此后再也没有用过轮椅。现在，她喜欢上了跳舞。

像这样的故事正在创造DNA测序仪器市场的爆炸式增长。大型癌症中心把这类设备当作为那些没有其他希望的患者选择治疗药物的标准途径。如今，只需要一小瓶母亲的血液，DNA测序设备就能筛查胎儿的唐氏综合症等疾病和其他健康状况。它们正在取代更加昂贵的老式基因检测方法。

变化正以极快的速度到来。有多快？具有传奇色彩的英特尔（Intel）联合创始人兼董事长戈登·摩尔（Gordon Moore）在1965年担任研究员时提出了一个愿景，结果推动了上世纪80和90年代的PC革命。摩尔认为，集成电路板上的晶体管数量将每两年翻一番。这不是科学定律，而是意愿——它是工程师们奋斗的目标。

但在过去的13年里，DNA测序费用的下降速度是摩尔定律的1,000倍，从每个人类基因组1亿美元降到了仅需1,000美元。

只有一件事情比测序革命的发展速度更加令人惊讶，那就是这场革命的受益者是一家公司——位于圣迭戈的Illumina。这场大发展的大部分功劳可以归功于一位企业家，他就是该公司首席执行官杰伊·弗拉特利（Jay Flatley）。Illumina在八年前成为占据主导地位的DNA测序设备制造商，尽管遭遇了几个资金雄厚的竞争对手发起的挑战，但该公司仍然保持了80%的市场份额。

自从2008年以来，Illumina的销售额和利润双双增长了147%，分别达到了14.2亿和1.25亿美元，股价上涨了617%，市值为230亿美元。

“我们有专人对市场规模进行预测。”61岁的弗拉特利说，“到目前为止，我们做到的所有事情都表明，在我们5或10年的投资期内，如果我们依然是测序市场上的领头羊，那么我们的投资回报将比其他任何公司都要高得多。”

麦格理证券（Macquarie Securities）预测，DNA测序市场的规模将扩大10倍，达到230亿美元。Illumina正在大规模招兵买马并扩大生产，以使其能够每年生产出价值50亿到100亿美元的DNA测序设备。

“一家公司拥有80%到90%的市场份额，而且正在以无人可及的速度推动技术的发展。这种事情非常罕见。”ARK投资管理公司（ARK Investment Management）首席投资官凯瑟·伍德（Cathie Wood）说，“这只股票还处于萌芽阶段。我知道这听起来有点疯狂，因为该公司市值已经超过200亿美元，但事实确实是这样。”

Illumina CEO 杰伊·弗拉特利

Illumina的故事并非源于改良的创意或者独创性的发现，而是坚持不懈、近乎完美的执行。这种执行完全可以追溯到首席执行官弗拉特利设定的调子。他是斯坦福大学培养出来的工业工程师。“我不是科学家。”弗拉特利说，“坦白讲，我加入Illumina不是为了让我们作出科学突破，而是为了让我们打造出优秀的产品并尽快推向市场。”

弗拉特利这个人和蔼亲切，但少点情趣。他坐在隔间里，因为他不喜欢办公室。他穿着蓝色衬衫，领口敞着。他没有把改变世界这种激动人心的话挂在嘴边。就连他进行首次测序时的基因组也显得如此乏味无趣。最有意思的地方在于，他带有一个家族性寒冷型自身炎症综合征（Familial Cold Autoinflammatory Syndrome）的致病基因，在他身上表现出了这样的症状：他小时候会因为天气寒冷而长皮疹。但由于对执行的专注，他或许是生命科学行业甚至所有行业里最高效的首席执行官之一。

Illumina成立于1998年，当时的公司没有任何产品，就连原型都没有。公司创始人把弗拉特利招致麾下，因为他成功地以3亿美元的价格将他的上一家公司分子动力（Molecular Dynamics）出售。那时，Illumina不是为人体DNA的每个碱基测序——那时每个人的费用高达3.6亿美元——而是迅速地对个别基因生成快照。另一家公司昂飞（Affymetrix）利用其DNA微阵列将那个市场占为己有。DNA微阵列又称基因芯片，是带有特定基因配型的微小玻片。这项技术利用了以下事实：DNA的四个碱基——A（腺嘌呤），G（胞嘧啶），T（鸟嘌呤），C（胸腺嘧啶）——以特定方式配对（A和T配对，G和C配对），形成两条反向链。比方说，如果血液中有一条反向序列，它就会粘贴在像Velcro这样的基因芯片上。但Illumina有一个更好的办法：把DNA置于珠子而不是平面拨片之上。珠子的表面面积更大，拥有更好的信噪比，该公司希望藉此获得更加准确的结果。

在基因概念股大热期间，弗拉特利募集了1亿美元。他确保Illumina在其合作伙伴爱普拜斯应用生物系统公司（Applied Biosystems）“打瞌睡”时拥有后备计划。爱普拜斯是当时处于领先地位的DNA测序设备制造商。弗拉特利还与员工保持私人接触，坚持给每位员工写生日贺卡，直到Illumina在2006年招入第500位员工为止。

他还下大力气确保他招募到合适的人与他共事。他甚至炒掉了联合创始人、首席科学官安东尼·恰尼克（Anthony Czarnik）。恰尼克说，弗拉特利之所以解雇他，是因为他患有临床抑郁症；他在2002年起诉公司，并赢得了720万美元的赔偿判决（占到当时Illumina年度净亏损的20%）。弗拉特利说，这是他职业生涯的最低谷。

在围绕着人类基因组计划的泡沫破裂后，投资者对基因概念股失去了信心。2003年，经复权调整，曾经高达22美元的Illumina股价跌至1美元以下。但那时，Illumina改进了其设备的化学和光学性能，使其基因芯片的准确性超过了昂飞公司。2006年，Illumina的销售额为1.84亿美元，而昂飞公司为3.55亿美元。第二年，Illumina成为最大的基因芯片制造商。如今，该公司的基因芯片被所有人加以使用，包括养牛的牧场主（处于繁殖目的）和加州山景城的基因检测公司23andMe。昂飞公司则面临亏损，市值仅为6.5亿美元。

但弗拉特利这时候已经对基因芯片的未来产生了质疑。基因芯片始终只是快照，只能用来寻找一个基因的一个特定序列。要是为一个基因甚至一个人的所有碱基进行测序的费用即将降低，这该怎么办呢？康涅狄格州布兰福德的454生命科学公司（454 Life Sciences）已经研发出了一种DNA测序仪，有望以25万美元而不是1亿美元的价格为个人全基因组进行测序。弗拉特利对董事们说，Illumina可以躺在功劳簿上数钱，但衰落终会来临。

他的解决办法是大规模的收购。2007年初，弗拉特利拿出价值6亿美元的股票——三倍于Illumina的年销售额——收购了Solexa公司。后者拥有一种实验性DNA测序仪，可以将DNA打断成微小的碎片并重组，然后用计算机进行破译。这笔交易是一次突破。到2008年，集成了这种新技术的Illumina设备能够以仅仅10万美元的价格为个人全基因组进行测序。

与此同时，很多资金雄厚的竞争对手，包括销售额达到40亿美元的生命技术公司（Life Technologies）和从私人投资者及公开市场筹集到5.7亿美元的初创企业太平洋生物科学公司（Pacific Biosciences），都试图赶上Illumina，但均以失败告终，甚至连其衣角都没有碰到。生命技术公司的原创技术曾在一段时间内很有竞争力，但未能与时俱进。太平洋生物科学公司点燃了利用激光来进行DNA测序的希望，但这项技术的错误率太高，无法与Illumina的效率相比。

“那时，没有任何人能够威胁到他们的领先地位。”马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的遗传学家丹尼尔·麦克阿瑟（Daniel MacArthur）说，“在我所处的领域里，几乎所有变革性的进步都来自于使用Illumina的技术。该公司取得了令人惊人的成就。”

Illumina的进步是如此之快，以至于常常令对手们猝不及防。弗拉特利回忆起了2010年与454生命科学公司创始人乔纳森·罗森伯格（Jonathan Rothberg）会面的情景。当时，罗森伯格向他展示了一种基于半导体技术的桌面DNA测序设备，不仅体积更小，而且价格仅为5万美元，只相当于Illumina设备单价的十分之一。（罗森伯格是2011年《福布斯》杂志的封面人物。）弗拉特利问他，谁是他的竞争对手。“我们没有竞争对手。”罗森伯格对他说，“这款产品将使世界意识到这种架构是真的。”

这听起来很棒，但就在罗森伯格于2010年推出该产品几周后，Illumina便发布了具有价格竞争力的仪器。弗拉特利的团队从2008年开始就一直在研发这款设备，虽然生命技术公司以7.25亿美元的价格收购了罗森伯格的初创公司，但仍然无法跟上Illumina的前进步伐。“执行比什么都重要。”DNA测序关键技术的发明者、现任Illumina首席技术官的莫斯塔法·罗纳吉（Mostafa Ronaghi）说。

瑞士制药巨头罗氏（Roche）发现Illumina不可战胜，因为罗氏自己的DNA测序业务也沦为可有可无的角色。2011年12月，该公司总裁弗朗茨·胡默（Franz Humer）与弗拉特利会面，明确无误地告诉后者，他将收购Illumina。他说，他更倾向于友好收购。

弗拉特利大吃一惊。最终，他和董事会认为罗氏的57亿美元报价过低。在Illumina首席财务官马克·斯塔普利（Marc Stapley）上任的第一天，罗氏便展开了敌意收购。“我看到那个十年来带领公司不断发展的人坚定不移地说，‘我们会做那些最有利于股东的事？’”斯塔普利说。

Illumina的银行家们告诉弗拉特利，被罗氏收购只是时间问题：近期收购生物科技领头羊基因泰克（Genentech）的交易证明罗氏从不退缩。但弗拉特利得到了股东们的支持。Illumina第三大股东摩根士丹利（Morgan Stanley）的杰森·扬（Jason Young）说，他不会出售，无论价格多少。机构股东服务公司（Institutional Shareholder Services）也支持Illumina。最终，罗氏不得不放弃。“感谢上帝，我们拥有了不起的支持者，”弗拉特利说，“在某些方面来说，这是件好事。尽管他们很有钱，但手没有那么长，所以他们早早地放弃了。”Illumina现在的市值是罗氏所报价格的四倍。

罗氏退缩了，而弗拉特利则向新市场挺进。科学家们发现，通过计算孕妇血液中的DNA标记数量，可以诊断出胎儿异常情况，包括唐氏综合症。2013年1月，Illumina收购了Verinata Health公司。Illumina认为，Verinata Health拥有该领域最宝贵的知识产权。分析师们说，虽然产前血液测试的销售额已经达到3亿美元左右，但在全球范围内有望达到30亿美元。

一年后，Illumina实现了期待已久的里程碑：该公司推出了X10，这款产品能够为个人全基因组进行高精度测序，费用仅为1,000美元，其中包括折旧费。这又是通过在化学成分方面来之不易的渐进式改进实现的。一点点的进步累积起来就是一大步。该产品的价格为100万美元，每次必须购买10台或以上，但这也意味着科学家们可以不再局限于仅仅研究几千名患者的基因组。“这些工具使我们可以为一万、两万乃至三万人测序。”哈佛-麻省理工博德研究所所长埃里克·兰德尔（Eric Lander）说。该研究所购买了14台。在一家名叫人类寿命（Human Longevity）的新公司里，克雷格·文特尔（Craig Venter）购买了20台X10，用来探索衰老的奥秘。亿万富豪陈颂雄（Patrick Soon-Shiong）和在西海岸拥有34家连锁医院的普罗维登斯医疗系统公司（Providence Health System）购买了10台，用于分析他们每年新收治的2.2万名癌症患者的基因。

麦利亚德基因公司（Myriad Genetics）和基因组医疗公司（Genomic Health）等老一辈基因检测公司转而使用Illumina的设备。新来者则希望颠覆这些市场。基因组医疗公司创始人兰迪·斯科特（Randy Scott）创建的Invitae公司将向患者提供3,000种基因检测中的任何一种（或者所有），统一收费1,500美元。位于旧金山的Counsyl公司正利用X10来提供遗传性癌症基因和潜在疾病的检测。

最大的商机在于癌症检测，这可能成为110亿美元的全球市场。以60岁的希瑟·弗尔维尔（Heather Follweiler）为例。她在越南和柬埔寨度假期间开始头痛，然后在移动左边身体时出现困难，回家后病情复发。凌晨两点的紧急CAT扫描发现她的脑里有一颗肿瘤，是从其他地方转移而来。医生们摘除了这颗肿瘤。

但后来，弗尔维尔这位退休的金融服务专业人士发现，在她的肠道里又有一颗肿瘤。医生们给她做了手术，但发现肿瘤太大，无法摘除，只能打发她回家。“那时我基本上已经放弃了。”她说。但她的一位医生把肿瘤样本送到了基础医学公司（Foundation Medicine）。这家得到了比尔·盖茨（Bill Gates）和谷歌风投（Google Ventures）支持的初创企业，利用Illumina的测序设备来确定236个基因的突变位置，这可以为直接的药物治疗提供帮助。经过检测后，医生让她服用辉瑞（Pfizer）的抗癌药物Xalkori，此后她的的肠道肿瘤不见了，这种状态已经保持了一年多。“我觉得自己的身体与两年半前没有什么不同了。”她说道。

癌症关系重大，以至于弗拉特利花费数月时间说服美国国家癌症研究所前所长理查德·克劳斯纳（Richard Klausner）担任Illumina的首席医疗官。在一次聚餐时，克劳斯纳为Illumina的未来勾勒了一幅蓝图。他以为自己只是在提供建议。但最后弗拉特利对他说：“这正是我们的目标，可是我无法带领公司实现这个目标，但你可以。”

克劳斯纳说，下一个重大的机遇将是识别肿瘤细胞或者少量血液里的DNA，这样就能通过血液测试而非CAT扫描对癌症患者病情进行监测（Illumina的客户Sequenta就在对某些血癌做这样的事情）。以后有可能利用血液测试来筛查癌症，从而可以及早发现这种疾病。同时，克劳斯纳正在找机会与医疗保险商合作，以证明与大多数的医疗技术不同，改善的DNA测序诊断率实际上能够减少而不是增加医疗费用。病症的诊断方法常常会沦为大宗商品，但克劳斯纳相信DNA测序不会。

如今，Illumina的竞争对手变得更多了：曾经的合作伙伴、位于英国牛津的牛津纳米孔公司（Oxford Nanopore）一直在宣传如同优盘般大小的测序仪；罗氏以3.5亿美元的价格收购了山景城的另一家初创公司吉尼亚科技（Genia Technologies）。但弗拉特利相信，Illumina的业务（不仅包括设备，还包括处理基因数据的软件）将使该公司难以被击败。

很难不同意他的看法。个人DNA测序的费用如今还不到14年前弗拉特利开始执掌Illumina时的十万分之一。Illumina希望进一步降低费用。首席技术官罗纳吉说，到目前为止，每当测序费用下降五到十倍，市场就会被颠覆一次。他预计，DNA测序设备的价格可能降至1万美元（目前Illumina的中端设备售价为25万美元），这将带来全新的市场和疗法。弗拉特利说：“就DNA测序技术在今后三至五年的走向而言，我们的路线图相当激动人心。”

本文来源于"中国人工智能学会",原文发表时间"2014-09-03"