临床基础两手抓！这个12+神经网络模型太贪了，免疫治疗预测、通路重要性、基因重要性、通路交互作用性全部拿下！

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IRnet介绍

用于预测病人免疫治疗反应类型的生物过程嵌入神经网络，提供通路、通路交互、基因重要性的多重可解释性评估。

临床实践中常常遇到许多复杂的问题，常见的两种是：

二分类或多分类：预测患者对治疗有无耐受(二分类)、判断患者的疾病分级(多分类)；
连续数值的预测：预测癌症病人的风险、预测患者的白细胞数值水平；

尽管传统的机器学习提供了高效的建模预测与初步的特征重要评分，但是仍然缺乏一定的可解释性。也就是说，我们很难直接将疾病与基础的生物学过程连接。而这里不得不提到近几年在生物学领域越来越火的神经网络模型，由于其架构的灵活性使得可解释性有了很大的提升空间，一些嵌入了生物学基本过程的模型框架也被陆续提出。小编今天借花献佛，给各位佬哥佬姐分享一个神经网络架构IRnet，其利用先验的通路注释信息构建了一款图神经网络，于上个月初发表于Journal of Advanced Research[IF: 11.4] 期刊。

▲ DOI:10.1016/j.jare.2024.07.036

简要介绍一下，IRnet是一款可解释深度学习框架，用于预测患者对免疫疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）的反应。IRnet的特点是不预先选择任何生物标记物，只需要输入患者的整个基因表达矩阵。具体点讲，该网络架构将通过"基因-通路"映射自主学习各种生物标记物的重要性，除了对于患者的预测结果以外，还可以获得三个层次的解释：通路重要性、通路相互作用重要性和基因重要性。看到这里，小编心里里立马想到: 这不就是某些老铁最喜欢的，临床意义基础意义全都要吗？

▲ IRnet模型架构的示意

小编接下来主要介绍一下IRnet的模型架构，其github仓如下，大家也可以自行深入了解：

https://github.com/yuexujiang/IRnet

IRnet的模型架构

① 首先，IRnet通过一个稀疏的全连接层将基因表达转化为通路嵌入(稀疏的原因则是因为基因只属于某些通路)：

x_in = Input(shape=(n_genes,))  # 基因表达数据作为输入
x_drop1 = Dropout(x_dropRate)(x_in)  # dropout层
# 自定义的稀疏张量层SparseTF类，具体实现并不难，输出是通路水平的网络嵌入
mapping_layer = SparseTF(n_pathways, mapp, activation='elu', W_regularizer=L1(mapping_l1_reg),name='mapping', kernel_initializer='glorot_uniform',use_bias=True) 
layer2_output = mapping_layer(x_drop1)
layer2_res=Reshape([n_pathways,1])(layer2_output) # 重塑数据的形状

▲ ①稀疏的全连接层将基因表达转换为通路嵌入，图中gn代表第n个基因，pm代表第m个通路。

② 随后，使用两层的图注意力网络学习通路的交互作用，再通过全局注意力池化机制获得整个图的特征表示：

a_in = Input(shape=(n_pathways,),sparse=True)  # 对接上方的数据输入
# 两层图注意力网络
x_1 = GATConv(gat1_channel,attn_heads=gat1_nhead,concat_heads=False,activation="tanh",return_attn_coef=False,dropout_rate=gat1_dropRate,kernel_regularizer=l2(gat1_l2_reg),attn_kernel_regularizer=l2(gat1_l2_reg),bias_regularizer=l2(gat1_l2_reg),bias_initializer='glorot_uniform',
)([layer2_res, a_in])  # 第一层图注意力网络，用于处理重塑后的映射输出和路径数据
x1bn = layers.BatchNormalization()(x_1)  # 应用批量归一化，以帮助网络更快、更稳定地学习
x_2,att = GATConv(gat2_channel,attn_heads=1,concat_heads=True,activation="tanh",return_attn_coef=True,dropout_rate=gat2_dropRate,kernel_regularizer=l2(gat2_l2_reg),attn_kernel_regularizer=l2(gat2_l2_reg),bias_regularizer=l2(gat2_l2_reg),bias_initializer='glorot_uniform',
)([x1bn, a_in])  # 第二层图注意力网络，继续处理第一层的输出，同时返回注意力系数
x2bn = layers.BatchNormalization()(x_2)  # 再次应用批量归一化
# 使用全局注意力池化来总结节点特征
attpool=GlobalAttentionPool(pool_channel, kernel_initializer='glorot_uniform', bias_initializer='zeros', kernel_regularizer=L1(pool_l1_reg))(x2bn)

▲ ②使用上一层的通路嵌入pm，根据KEGG的注释将其构建成一个网络结构，同时作为图注意力网络的框架。

③ 最后，使用全局注意力池化的特征表示，通过一个全连接层与softmax激活函数获得分类的输出。

#全连接层，处理池化后的特征
x_fc1 = Dense(dense_channel, activation="elu")(attpool)  
output = Dense(2, activation="softmax")(x_fc1)  # 输出层，使用softmax进行多分类

▲ ③使用全局注意力池化的特征表示通过一个全连接层获得分类结果，并用于计算损失以进行参数优化。

模型的学习过程使用焦点损失(Focal Loss)函数，后者用于处理样本不平衡的问题。

④ 由于网络架构中嵌入了基因、通路的信息，所以训练好的网络还可以用于评估基因、通路、通路交互对与预测结果的重要程度(在这里也就是对于预测免疫治疗反应的重要性)：

通路重要性：基于全局注意力池化层中的注意力权重进行评估，为了简化分析，作者对病人维度和通路维度进行了平均。
通路交互重要性：通过第二层图注意力网络（GAT）的注意力权重来衡量的，通路j的权重反映了其在所有邻接通路中的相对重要性。
基因重要性：通过稀疏全连接层的学习权重来评估，该层模拟基因到通路的隶属关系。与病人特定的通路或通路交互重要性不同，一旦IRnet模型训练完成，基因重要性（权重）即固定，所以作者的github仓中也并没有给出基因重要性的预测。

⑤ 下面是github文档简要介绍的使用方法：

python ./predict.py \  # 脚本
-input ./example_expression.txt \ # 表达矩阵
-output ./prediction_results/ \      # 结果输出路径
-treatment anti-PD1    # 预测反应类型# 使用介绍
#usage: predict.py [-h] -input INPUTFILE -output OUTPUTDIR -treatment DRUG#IRnet: Immunotherapy response prediction using pathway knowledge-informed
#graph neural network#optional arguments:
#  -h, --help         show this help message and exit
#  -input INPUTFILE   Gene expression matrix with values separated by Tab. Rows
#                     are named with gene symbols. Columns are named with
#                     patient IDs. (default: None)
#  -output OUTPUTDIR  The name of the output directory. (default: None)
#  -treatment DRUG    Specify the immunotherapy treatment target, either "anti-
#                     PD1", "anti-PDL1", or "anti-CTLA4" (default: None)