易基因｜高分文献：肠道病毒组在炎症性肠病中呈疾病特异性改变

标题：Disease-Specific Alterations in the Enteric Virome in Inflammatory Bowel Disease（肠道病毒组在炎症性肠病中呈疾病特异性改变）

期刊：Cell

影响因子: 41.582

发表时间：2015.01

摘要：

克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者肠道细菌种群多样性下降，但对这两种疾病中病毒组的情况人们知之甚少。经过研究，作者发现CD和UC患者的肠道病毒组存在异常。对肠道内富集的游离病毒颗粒深入分析表明，CD和UC与有尾噬菌体的显著扩张有关。CD和UC患者的病毒具有疾病特异性和菌群特异性。重要的是，似乎肠道病毒组的扩张和多样化并不与肠道菌种群变化一致。这些数据支持这样一种推测，在该推测中，病毒组的变化可能会导致肠道炎症和肠道菌群的失调。因此作者得出了结论，病毒组是人类炎症性肠病的候选致病因子或生物标志物，并推测肠道病毒组可能在其他疾病中发挥作用。

主要结果：

多发性炎症性肠病患者的肠道病毒异常

为了初步确定与IBD相关的肠道病毒组，作者对由IBD和非IBD对照组成的三个独立队列进行了粪便滤液的宏基因组测序。结果与以往的报道一致，有尾噬菌体目和微小噬菌体科是在所有三个队列中发现的最丰富的病毒分类(图1A)，而在有限的样本中检测到的其他病毒，平均只占总病毒序列的5%甚至更少。在对三组序列进行相对丰度的分析中显示有尾噬菌体和微小噬菌体之间呈负相关(图1B)，当分别分析对照组、CD和UC时，这种负相关性也依然存在。在英国人群队列中的IBD样本进行比较，发现这种不成比例的噬菌体丰度与IBD有关(图1C)。在美国的患者中也观察到了有尾噬菌体和微小噬菌体间比例的不同。考虑到队列的地理和环境多样性，这种疾病和肠道病毒组变化之间的相关性是惊人的。

图1

克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠道病毒组丰度增加

这些初步观察促使作者对来自英国17个IBD家庭的患者和对照组粪便中富集提纯的游离病毒颗粒（VLP）进行宏基因组测序，对病毒组进行了深入的分析。为了进一步完善IBD和肠道病毒组之间的关系，同时考虑到先前的数据表明同一个家庭中的细菌微生物群和病毒组是相似的，作者将IBD患者与匹配的家庭对照组进行了比较。

作者观察到噬菌体的丰富度增加，特别是IBD中的有尾噬菌体(图2A和2B)。研究表明，VLP含有部分或全部病毒基因组，其中绝大多数可分配的基因组来自有尾噬菌体。综上所述，有尾噬菌体科的丰度在CD和UC中与对照相比有不同程度的增加，因此能够对微生物组和免疫反应产生不同的影响。

图2

炎症性肠病的细菌多样性和丰富度降低，不能解释病毒的变化

接下来，作者为了评估CD和UC中观察到的噬菌体丰富度的增加是否与细菌变化有关，进行了细菌16S rRNA基因测序。正如预期的那样，与对照相比，CD和UC与细菌多样性和细菌丰富度显著降低(图3A)。然而，作者也观察到属于一个家庭的受试者的微生物种群显著相似。

图3

重要的是，观察到的细菌多样性的减少与IBD中有尾噬菌体的增加成反比。比较对照、CD和UC样本中的细菌和有尾噬菌体，发现不同疾病之间存在明显差异(图4A)。英国队列中，在细菌多样性/丰富度与有尾噬菌体丰富度/多样性之间的六组比较中，有五组观察到显著的正相关。然而，在CD样本中观察到有尾噬菌体多样性与细菌丰富度/多样性之间存在显著的负相关，这表明噬菌体的增加不仅仅是其细菌宿主数量增加的结果(图4A)。

克罗恩病和溃疡性结肠炎的病毒变化是疾病特异性

为了进一步描述有尾噬菌体目和细菌种群之间的关系，作者通过MaAsLin分析有尾噬菌体目分类群与在疾病中发生显著改变的细菌种群之间的Spearman相关系数。与整体多样性和丰富度相关相似，有尾噬菌体目和显著改变的细菌分类群之间的反向相关性在UK CD患者中普遍存在(图4B)。分析结果进一步表明了UC和CD患者中的病毒-细菌微生物关系具有疾病特异性。

图4

结论

炎症性肠病中增高的病毒多样性大多来自于噬菌体，这些病毒能感染细菌并整合到细菌遗传物质中。作者认为，炎症性肠病可能使肠道细菌死亡并释放出其中的噬菌体；也可能是有新噬菌体进入肠道，影响了消化系统或微生物组，进而引发疾病；这两种机制也可能共同存在。作者在这些患者中鉴定到的病毒DNA，很大一部分是人们不熟悉的，来自于新发现的病毒。还需要做大量的基础工作，包括测序这些病毒的遗传物质，理解它们与肠道、肠道菌的互作机制。要开发更好的炎症性肠病药物，还需要进一步理解肠道微生物组、肠道病毒组与患者基因的互作。人类基因和细菌基因都会影响炎症性肠病的发病风险，作者的研究显示，病毒组对肠道的潜在影响也应当被纳入考虑。

关于病毒组测序

关于宏病毒组测序

病毒宏基因组学（Meta- virome）是在宏基因组学理论的基础上，结合现有的病毒分子生物学检测技术而兴起的一个新的学科分支，是某类样本中所有病毒（ virus）或病毒类似物irus-like- particle）及其所携带遗传信息的总称。宏病毒组直接以环境中所有病毒的遗传物质为研究对象，能够快速准确的鉴定出环境中所有的病毒组成，在病毒发现、病毒溯源、微生物预警等研究方面具有重要作用。宏病毒研究可应用于人或动物肠道或者血液样本、海洋、土壤等的研究，用以挖掘潜在的对人类和环境的危害。

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参考文献：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.002

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