Visual network alterations in brain functional connectivity in chronic low back pain

慢性下腰痛的脑功能连接的视觉网络变化:一项静态功能连接和机器学习研究

摘要

慢性下腰痛（cLBP）与大脑的广泛的功能和结构变化有关。本文旨在探讨cLBP患者视觉网络的静息状态功能连接(rsFC)变化，以及利用机器学习方法将cLBP患者与健康对照组进行区分的可行性。纳入cLBP (n=90)和对照组(n=74)，并进行静息状态的血氧浓度依赖性 (BOLD)的功能磁共振成像（fMRI）扫描。背侧的和腹侧的视觉网络来自于独立的成分分析，被用作比较cLBP患者和健康对照组之间的静息状态功能连接变化的感兴趣区域（ROI）。然后我们使用支持向量机分类器来区分cLBP患者和对照组。这些结果在一组新的受试者中得到进一步验证。我们发现cLBP患者的主要视觉网络和躯体感觉/运动区域之间的功能连接显著增强。主视觉网络和S1之间的rsFC与cLBP持续时间呈负相关。此外，我们发现视觉网络的rsFC在区分cLBP患者与HCs时可以达到79.3%的分类准确率，这些结果在一组独立的受试者中得到进一步验证(准确率=66.7%)。我们的研究结果显示cLBP患者的视觉网络rsFC发生了显著变化。我们推测这些变化可能代表了视觉、躯体感觉、运动、注意力和与cLBP相应的突出网络之间的适应/自我调节机制和跨模型交互作用。阐明视觉网络在cLBP中的作用，有助于阐明cLBP的病理生理学和发展。

1. 简介

慢性下腰痛(cLBP)是一个严重的社会和经济问题，这显著且消极地影响了患者的生活和工作能力。虽然慢性下腰痛的病理生理机制尚不清楚，但研究表明，与健康对照组相比，cLBP患者的感觉运动系统、注意网络、默认模式网络、奖励系统和疼痛调节网络(如下行疼痛调节系统)的结构和功能发生了变化。这些发现表明，cLBP与持续背痛引起的广泛的大脑网络变化有关。

文献表明，疼痛是一种极其复杂的体验，需要涉及许多中枢神经系统的组成部分。脑成像研究发现，在实验疼痛刺激过程中，脑岛、前扣带皮层、次级体感皮层、初级体感皮层、前额叶皮层、丘脑等脑区被反复激活，因此，一些研究者将这些脑区称为“疼痛基质”。

进一步的研究表明，所谓的“痛苦矩阵”可能不代表唯一参与痛觉神经机制，而是可能作为一个防御系统，告知潜在的有害的身体活动和参与“检测、定向注意力转向和反应的发生突出感官事件”。最近，研究人员提出，痛觉可能是由情绪学习和感知危险源的物理距离所决定的厌恶行为的连续体。边缘系统的大脑区域可能在疼痛中发挥重要作用，尤其是慢性疼痛体验。

有趣的是，研究发现，一些不属于经典“疼痛基质”的大脑区域、边缘系统，以及突出网络也可能参与了疼痛信号的中央处理。比如，Wager及其同事发现的实验疼痛的“特征”包括大脑中属于视觉系统的区域，如枕叶和梭状回。我们的研究小组和其他研究小组都发现热痛刺激可以在枕皮质产生显著的fMRI信号下降。

除了实验性疼痛外，研究还发现与视觉系统相关的大脑区域参与了慢性疼痛的病理生理学。例如，在之前的一项使用向量机分析的研究中，研究人员发现视觉皮层和颞叶的脑灰质密度在区分cLBP患者和健康对照组中也很有用。此外，研究还发现，在膝关节骨性关节炎、带状疱疹后神经痛、偏头痛患者和纤维肌痛患者中，与视觉相关的大脑区域的脑功能发生了变化。

尽管研究一再证明视觉相关的大脑区域参与了实验和内源性疼痛，但它们在疼痛处理中的作用仍不清楚。研究表明，视觉是选择性注意过程的重要组成部分。此外，视觉可能通过中枢神经系统的跨模态整合参与慢性疼痛的脑功能整合，即两种或两种以上不同感觉形态之间的相互作用，其中一种感觉形态显示出对另一种感觉形态的刺激的知觉、行为反应或神经处理产生影响。

近年来，静息状态fMRI和机器学习被广泛应用于慢性疼痛的研究。静息状态fMRI使我们能够在网络水平上研究慢性疼痛的病理生理机制，而机器学习使我们能够识别患者的脑信号并做出准确的分类。

先前的研究已经确定了三个与视觉相关的网络：(1)主要的视觉网络，专门处理静态和运动物体的信息；(2)背侧流，与空间感知和动作指导有关；(3)腹侧流，与物体识别有关。因此，在本研究中，我们系统地研究了与健康对照组相比，cLBP患者的视觉网络(初级、背侧和腹侧视觉网络)的静态功能连接。此外，我们使用机器学习方法来区分cLBP患者和健康对照组，并在一个独立的cLBP受试者队列中测试了该方法的准确性。我们假设cLBP患者会改变视觉网络rsFC，而这反过来又与慢性背痛的持续时间有关。

2. 数据和方法

2.1 参与者

本研究采用两组cLBP患者和对照组。第一组cLBP患者和年龄与性别匹配的健康对照组，其中包括90名年龄在20至50岁之间的cLBP患者和70名年龄与性别匹配的健康对照组。第二组用于验证第1组机器学习结果，包括18例cLBP患者和19例年龄和性别匹配的健康对照者。cLBP和HC的人口学数据和疼痛相关参数如Table1所示。该研究由马萨诸塞州总医院的机构审查委员会批准，所有受试者都签署了知情同意书。

所有符合资格的参与者均须符合以下纳入/排除标准。入选标准：1）20 - 50岁，2）存在非特异性cLBP至少6个月的时间，并经临床评估确定病情，包括使用x射线/核磁共振报告，3）在扫描前一周的疼痛强度在0-10视觉模拟量(VAS)上平均至少为4。排除标准：1）背痛的特殊原因(如癌症、骨折、椎管狭窄、感染)；2）复杂的背部问题（如先前的背部手术、法医学问题)；例如：心脏起搏器、金属植入物、幽闭恐怖症、怀孕、不能躺在功能磁共振扫描仪里一动不动、有药物滥用或依赖史。

疼痛困扰程度量表（0 - 10，0表示“一点都不麻烦”，10表示“非常麻烦”）用于测量前一周下腰痛的平均严重程度。Beck Depression Inventory-II (BDI-II)由cLBP患者自行管理，以评估抑郁症状。

2.2 MRI数据的获取

第一组的fMRI脑图像数据是在Martinos生物医学成像中心使用32通道射频头线圈的3T西门子全身扫描仪获得的。采用梯度回波EPI序列获得T2*加权全脑功能图像。在6分钟的静息状态fMRI扫描中，受试者被要求睁大眼睛，正常眨眼。采用T1加权三维多回波磁化制备快速梯度回波序列(MPRAGE)获得高分辨率的脑结构图像。

第二组参与者使用与之前实验相似的参数用不同的MRI扫描仪进行扫描。

2.3 静息状态功能磁共振成像预处理

使用SPM12(统计参数映射)对功能数据进行预处理。预处理包括去除前5个时间点、重新排列、切片定时、异常点检测、功能归一化、结构分割和归一化，将图像归一化到标准蒙特利尔神经研究所(MNI)模板中。图像也被平滑使用4mm全宽度在half-maximum(FWHM)高斯核，滤波频率窗口为0.008-0.09赫兹。随后，将大脑分为灰质、白质和脑脊液(CSF)，去除时间混杂因素(白质和CSF)。

2.4 相关动作分析

利用人工检测工具箱检测静止状态fMRI扫描时的动作。如果全局信号超过均值的三个标准差，或者扫描到扫描的运动超过0.5毫米，受试者图像中的时间点被标记为离群点。

我们比较了cLBP患者和HCs的头部运动。为了将瞬时头部运动表示为标量，我们使用帧位移(FD)表示为：$$F{D}_i=|\Delta d_{ix}|+|\Delta d_{iy}|+|\Delta d_{iz}|+|\Delta {\alpha }_i|+|\Delta {\beta }_i|+|\Delta {\gamma }_i|$$
其中，$|\Delta d_{ix}|=d_{(i-1)x}-d_{ix}$，其他参数与之类似。

为了探讨头部运动对区分cLBP患者和HCs的潜在影响，我们比较了两组患者的平均FD，并没有发现明显差异(cLBP： 0.10±0.05；HC： 0.09±0.05；p =.22，双样本t检验)。

2.5 功能连接分析

使用CONN工具箱v17.f进行静态功能连接分析。使用的视觉网络种子为主要视觉网络(中心坐标:2，−79,12)，背侧视觉网络(L，中心坐标:- 37，−79,10);R，中心坐标:38，- 72,13)，腹侧视觉网络(中心坐标:0，- 93,4)（Fig1a）。种子的所有坐标均由CONN工具箱提供，最初是基于497名受试者的Human Connectome Project (HCP)数据集进行ICA分析得到的。使用公共可用的 ROI 有利于我们从其他组获得的结果的外部验证，并且在使用我们自己的数据集手动从ICA分析中选择独立组件时，可以将潜在的偏差降到最低。

计算感兴趣的种子区域(ROI)和大脑中其他体素之间的功能连接；麻烦的协变量(白质、脑脊液和六个运动参数)也包括在数据分析中。在计算中，我们首先从一个给定的种子中提取剩余的粗体时间序列，然后通过计算该时间序列与大脑中所有其他体素的时间序列之间的Pearson相关系数来估计其一级相关图。将相关系数转化为Fisher’s z分数，以提高正态性，并允许改进的二级一般线性模型分析。对每个研究对象进行视觉网络种子到体素功能连接的估计。组间分析采用两个样本t检验，以年龄和性别作为协变量，比较rsFC的变化。采用体素水平p < .001未校正阈值和聚类水平p < .05分类水平校正阈值。

2.6 分类LBP和HCs

所有基于种子的功能连接分析中获得的鉴别性FCs均用于区分cLBP患者和HCs。使用支持向量机(SVM)分类器，基于LIBSVM 训练机器学习模型。为了量化性能，计算了分类精度、敏感性和特异性。敏感性和特异性代表患者与HCs正确分类的比例。为了进一步评估分类器的性能，评估分类精度的重要性，我们进行了排列测试。在每次测试中，我们在训练前随机排列数据的类标签。然后在每个排列的数据集上执行5次交叉验证，重复10000次。如果训练在真实类标签上的分类器的准确率与在随机重新贴标签的分类器的准确率相比，超过了95%置信区间，则认为该分类器性能良好。

为了评价分类器的通用性，我们将训练好的分类器应用于独立的cLBP患者和HCs组，这些数据在不同的MRI机器上扫描但使用相同流程处理。我们提取已识别的FCs，并使用分类器将cLBP患者与HCs进行区分。

3. 结果

3.1 人口和临床量表

数据分析包括90例cLBP患者和74例HC受试者。两组之间的年龄（t(162)=1.472 p=.14）和性别（χ2(1, N=164)=0.002 p=.97）没有明显差异。前一周测得的cLBP患者平均疼痛困扰评分为5.06±1.88，cLBP平均持续时间为6.94±6.21年。患者贝克抑郁量表(BDI-II)的均值极低；平均抑郁评分为6.12±6.00，低于BDI-II手册定义的轻度抑郁(评分≥14)。

3.2 功能连接分析结果

全脑rsFC分析显示，以主要视觉网络为种子时，cLBP患者右侧中央后(S1)、中央前回(M1) rsFC明显增加，左侧角回/枕外侧皮质rsFC明显减少。

使用左背侧视觉网络作为种子，我们发现显著增加连接在多个地区，包括中间扣带皮层、前扣带皮层(MCC / ACC)、双边辅助运动区(SMA)、左侧中央前回、颞极(PreCG / TP)，和右额下回(IFG)，而左角回(BA40)左/侧枕叶皮质显示减少连接。

以右侧背侧视觉网络为种子时，右侧额下回与两侧楔前叶的连通性增强。未发现明显的聚类减少。当腹侧视觉网络作为种子时，HC >和cLBP > HC对比均未发现明显的脑区。功能连通性对比图和坐标结果如图1所示，如表2所示。

由于S1在慢性下腰痛处理中的重要作用，我们提取了主视觉网络种子与S1之间功能连接的z值。我们根据年龄、性别和头部运动进行调整，对主要视觉系统的rsFC (S1)与过去一周的疼痛持续时间和平均烦人程度评分进行相关性分析。我们发现cLBP持续时间与主视觉网络和S1的rsFC有显著的相关性（Fig.2)。

3.3 分类结果

鉴别cLBP患者与HCs的分类准确率为79.3% （p < .001；第一组受试者的敏感性为83.3%，特异性为74.3%）。该分类器在独立数据集2中的准确率为66.7% （p=.008；敏感性：72.2%，特异性：61.1%）。

4. 讨论

在这项研究中，我们比较了cLBP患者和健康对照组之间视觉网络的静态功能连接。我们发现cLBP患者的主要视觉网络与躯体感觉/运动区域的功能连接显著增强。主要视觉网络和S1之间的rsFC与下腰痛持续时间呈负相关。此外，利用机器学习的方法，我们发现视觉网络的rsFC在区分cLBP患者与HCs时可以达到79.3%的分类准确率。这些结果在一组独立的受试者中得到进一步验证，准确率为66.7%。我们的研究结果表明，视觉网络可能参与了慢性下腰痛的中枢病理生理学。

在本研究中，我们研究了慢性疼痛患者三个视觉网络的rsFC。主视觉网络主要位于视觉区域1 (V1)。背侧视觉网络区域与背侧流中的顶叶相邻，从V1延伸至顶叶。腹侧视觉网络区域与腹侧流中的颞区相邻，腹侧流从V1向下延伸至颞下叶前部。在前人研究的基础上，主视觉网络专门处理静态和运动物体的信息，背侧流与空间感知和动作引导相关，腹侧流与物体识别相关。

我们发现，与健康对照组相比，cLBP患者的初级视觉皮质和初级躯体感觉皮质之间的rsFC增加。这一结果在一定程度上与Pujol和他的同事之前的一项研究相一致。在这项研究中，Pujol和他的同事们发现，功能连接的改变超出了躯体感觉区域，并与纤维肌痛症患者的视觉和听觉感觉模式有关。我们推测，这种增加可能是由于通过交叉模态机制在重复疼痛刺激后，大脑中的适应性神经重构。具体来说，痛觉通常伴随着其他感官输入，包括视觉、听觉和嗅觉，这些感官输入可能相互干扰。视觉系统参与对身体潜在有意义的刺激的检测。这些视觉刺激可以增强疼痛输入的显著性，从而增加疼痛体验。例如，看一根针刺穿另一个人的手，可以增强疼痛感和预期的瞳孔放大反应。

此外，视觉干扰还能转移人们对疼痛的注意力，从而增加疼痛的耐受力，从而降低疼痛的感知强度。这种缓解疼痛的策略已应用于临床的各种潜在的痛苦的手术程序。

背侧视觉通路感知显著的视觉特征，增强视觉注意，这可能是由前额皮质和顶叶皮质介导的。本质上定义的背侧注意系统从V1延伸到顶叶沟和额叶视野之外，包括中线SMA/pre-SMA区域。注意力被认为是在多感官大脑中整合信息的一种基本认知能力。有害的刺激可以通过显著性网络吸引我们的注意力，包括前扣带皮层和眶额岛叶皮质。我们发现，背侧视觉网络与MCC/ACC有显著的联系，MCC/ACC是一个区域，它实现了对负面情绪、疼痛和认知控制不可或缺的领域一般过程。我们推测，来自背侧流的视觉空间注意和整合到MCC/ACC中的痛觉信号可能会增强对与负面结果相关事件的回避学习，这可能代表了一种适应性疼痛应对策略。

我们发现主要视觉皮层和运动皮层之间的相互联系增加(M1) 。这一发现可能反映了防御反应的准备。由于回避行为的影响越来越大，下腰痛患者需要在视觉系统的帮助下注意体位的调整。我们还发现背侧视觉系统、楔前叶和IFG之间区域间的同步增强。最近的文献表明，楔前叶在做动作或准备动作时参与引导空间注意力。右额下回(rIFG)在停止早期动作时激活。综上所述，增加的连通性进一步支持了视觉网络参与了cLBP患者的回避行为和位置调整。

我们没有发现腹侧视觉网络的功能连接存在显著差异，腹侧视觉网络主要负责处理记忆和学习视觉信息。与背侧通路参与躯体感觉、空间注意和视觉引导的行为不同，腹侧通路专注于物体视觉，如形状、颜色和纹。这一发现进一步证实了我们的假设，即cLBP患者的视觉系统变化可能反映了通过注意力和运动调整的自动自适应过程。

为了进一步证明视觉系统在cLBP病理生理学中的作用，我们还应用了多变量模式分析(MVPA)，基于视觉系统功能连接变化来区分cLBP患者和健康对照组。MVPA是一种敏感的机器学习方法(如一般线性模型)，已被用于探讨偏头痛的神经生理学、慢性下腰痛和纤维肌痛。我们发现，视觉、感觉、运动、显著性和注意网络之间的功能连接变化可以将cLBP患者与健康对照组区分开来，准确率为79.3%。最重要的是，这些变化在一组独立的受试者中得到了进一步验证。我们的结果与之前的报告一致，作者发现视觉系统可以用来区分cLBP患者和健康对照组。这些发现为视觉系统参与cLBP的病理生理学提供了进一步的支持。

这项研究有几个局限性。虽然我们发现背痛患者视觉网络和感觉区域之间的rsFC增加，但我们无法确定这些区域功能连接变化的本质(例如，神经元活动的增加与减少)。此外，我们不知道cLBP患者的视觉网络连接变化是否可以扩展到其他慢性疼痛障碍。其他慢性疼痛疾病如膝关节OA 和偏头痛中也有关于视觉系统活动和连接异常的报道。未来的研究需要直接比较不同慢性疼痛障碍的视觉网络rsFC的变化。最后，我们只测量了cLBP患者的BDI，因为大多数健康对照组没有BDI评分。因此，我们无法在数据分析中包括BDI评分或其他情绪困扰的测量。然而，由于本研究中BDI的均分较低(平均为6.12±6.0)，低于BDI手册中定义的轻度抑郁(评分≥14)，我们认为抑郁症状不太可能混淆组间比较。未来的研究需要复制我们的发现。

综上所述，我们发现cLBP患者的视觉网络发生了显著的rsFC改变，这些视觉网络使我们能够区分cLBP和健康对照组。我们的研究结果表明，慢性下腰痛患者的功能连接改变超出了躯体感觉、边缘和突出区域，并进入视觉感觉模式。我们推测这些变化可能代表了视觉、躯体感觉、运动、注意力、突出和默认模式网络对持续性下腰痛的适应机制。阐明视觉网络在cLBP中的作用，有助于阐明cLBP的病理生理学和发展。