鹰谷靶点 | 动物实验疗效显著,TMUB1可能成为PD-L1通路的潜在免疫治疗新靶点 | Nature子刊

本文主要是介绍鹰谷靶点 | 动物实验疗效显著,TMUB1可能成为PD-L1通路的潜在免疫治疗新靶点 | Nature子刊,希望对大家解决编程问题提供一定的参考价值,需要的开发者们随着小编来一起学习吧!

在这里插入图片描述
我们都知道,肿瘤细胞的“精明”之处在于它可以通过免疫编辑来规避免疫识别,从而逃避免疫系统的攻击。免疫编辑涉及免疫检查点分子的调节,如程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)。表达在T细胞上的PD-1与肿瘤细胞上的PD-L1之间的相互作用抑制CD8+T细胞的激活和扩张,使癌细胞能够逃避免疫破坏[1,2]。

针对PD-L1/PD-1轴的检查点阻断疗法已显示出临床疗效[3]。然而,大多数患者对这些治疗反应较差,这通常可归因于肿瘤微环境的免疫抑制性质[4]。因此,研究PD-L1调控的分子机制,探索提高抗PD-1/PD-L1治疗效果的策略具有重要的临床和科学意义。

PD-L1在肿瘤细胞上的表达受多种因素的调节,包括几种翻译后修饰,如糖基化、泛素化、棕榈酰化和磷酸化[5]。泛素化对几个生理过程至关重要,包括细胞存活和分化以及先天和获得性免疫[6]。PD-L1的泛素化和去泛素化调节其蛋白酶体的降解,进而影响PD-1/PD-L1介导的免疫抑制[7]。靶向PD-L1的翻译后修饰被证明是抗肿瘤治疗的有效途径。进一步阐明与PD-L1翻译后修饰相关的效应分子可能有助于发现癌症治疗的免疫治疗靶点。

近日,浙江大学林爱福、周如鸿、周天华,西湖大学李旭,以及加州大学欧文分校Wang Wenqi带领研究团队取得显著成果,发现跨膜和和泛素样结构域含蛋白1(TMUB1)可作为肿瘤细胞中PD-L1翻译后修饰的调节剂,并在Nature Communications发表了研究论文。

此项研究表明,TMUB1调节PD-L1的细胞丰度以促进癌细胞逃逸,是一个很有前途的免疫治疗靶点,且有助于提供对肿瘤免疫治疗的新见解。
在这里插入图片描述

图1 文章封面截图

在这项研究中,基于癌症基因组图谱 (TCGA) 中浸润性乳腺癌 (BRCA) 的表达数据对 PD-L1 进行基因富集分析 (GSEA),研究人员发现肿瘤中PD-L1糖基化和磷酸化水平高于非恶性组织。此外,几种翻译后修饰途径被上调,意味着PD-L1的翻译后修饰可能是肿瘤的一个特征和免疫治疗的潜在靶点。

研究人员通过免疫组织化学(IHC)和RT-qPCR分析,TMUB1和PD-L1的高水平与生存率显著相关,患者肿瘤组织中CD8+T细胞的IL-1水平与TMUB1的蛋白水平呈负相关。表明TMUB1可调节PD-L1,促进肿瘤的免疫逃逸。
在这里插入图片描述

图2 TMUB1可调节PD-L1,促进肿瘤的免疫逃逸

TMUB1 通过何种机制来稳定 PD-L1?质谱数据揭示了一种名为 HUWE1 的 E3 连接酶(包含泛素 E3 连接酶的多方面 HECT 结构域,与肿瘤发生和转移有关),其肽评分接近 TMUB1,作为 PD-L1 的结合蛋白,表明 HUWE1 和 TMUB1 对 PD-L1 具有相当的结合能力。在内质网中,TMUB1与PD-L1结合以防止后者与E3连接酶HECT,UBA和WWE结构域蛋白1(HUWE1)相互作用。
在这里插入图片描述

图3 TMUB1 保护 PD-L1 免受 HUWE1 介导的 ER 相关降解

来自Linkedomics的CPTAC BRCA 数据库的蛋白质组学数据显示,STT3A (寡糖基转移酶 (OST)复合物的催化亚基,可催化 PD-L1 的 N-糖基化)是与 TMUB1 最显着相关的蛋白质之一,并且根据对TMUB1 相关蛋白质的 GSEA 分析显示 TMUB1 是与糖基化过程密切相关。研究人员发现 TMUB1 和 PD-L1 都与 STT3A 相互作用,TMUB1 过表达增强了 PD-L1 和 STT3A 之间的相互作用。因此,TMUB1 通过增强 PD-L1 与 STT3A 的结合来促进 PD-L1 糖基化,从而使PD-L1能够逃逸ERAD。
在这里插入图片描述

图4 TMUB1 通过增强 PD-L1 与 STT3A 的结合来促进 PD-L1 糖基化
在这里插入图片描述
接下来,研究人员使用野生型和稳定的TMUB1敲低MDA-MB-231和MDA-MB-468乳腺癌细胞系与活化的外周血单核细胞(PBMC)共培养进行了T细胞杀伤测定。肿瘤组织的 IHC 和流式细胞术分析显示 TMUB1 敲低显著降低了 EO771 肿瘤细胞中的 PD-L1 水平。与此一致,与对照组小鼠相比,TMUB1 敲低组中的小鼠表现出更长的存活时间。此外,炎症细胞因子和 T 细胞趋化因子(包括 IFN-γ、TNFα、CCL-5 和 CXCL-10)的表达随着 TMUB1敲低而增加。这一观察结果表明,肿瘤细胞中 TMUB1的缺失破坏了免疫抑制性肿瘤免疫微环境,导致抗肿瘤免疫反应增强。因此得出了结论,TMUB1 在调节 PD-L1 以在抗肿瘤免疫方面发挥着重要作用。
在这里插入图片描述
图5 TMUB1 敲低通过 PD-L1 降解促进体内抗肿瘤免疫

鉴于 TMUB1 在PD-L1 调节中的重要作用及其潜在的临床意义,研究人员探索了基于 TMUB1 的治疗策略。团队开发了FITC标记的PR结构域的肽并命名为PTPR(TMUB1 PD-L1调节结构域的肽)。PTPR 的添加削弱了 PD-L1 和 TMUB1 之间的结合,增强了 HUWE1 与 PD-L1 的结合,进而促进其泛素化降解并降低了 TMUB1 过表达引起的 PD-L1 蛋白水平。此外, PTPR 增强了 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤,以及 T 细胞中 TNF-α 和 IFN-γ 的表达水平。
在这里插入图片描述
图6 PTPR 竞争性肽阻止 TMUB1 对 PD-L1 的上调

注射 PTPR 的小鼠的肿瘤生长受到显着抑制并且寿命延长,显示出良好的疗效。PTPR 用于通过靶向 TMUB1 来限制肿瘤组织中的 PD-L1,并且在 EO771 荷瘤 C57BL/6 小鼠中存在/不存在 PTPR 的情况下进行αCTLA4 治疗。PTPR 治疗和 αCTLA4 治疗均显着降低了肿瘤生长。有趣的是,两种免疫疗法的结合取得了更好的疗效,肿瘤生长进一步减少,甚至在荷瘤小鼠中观察到完全消退和存活时间延长,这归因于活化的 CD8 +细胞毒性 T 细胞水平的增加(GzmB +)在联合疗法产生的肿瘤中浸润。这些数据可以表明, PTPR 是一种很有前途的药物,可以增强抗肿瘤免疫力和 αCTLA4 免疫检查点阻断免疫疗法。
在这里插入图片描述

图7 PTPR的体内抗肿瘤作用

总而言之,该研究揭示了 PD-L1 的两个调节因子,即 TMUB1 和 HUWE1,并将 TMUB1 与癌细胞的免疫逃避联系起来。此外,研究发现 TMUB1 通过调节 PD-L1 的翻译后修饰,保护其不与 HUWE1 结合,募集 STT3A 促进 PD-L1 糖基化,从而使其免于 ERAD 降解,促进肿瘤发生,诱导 PD-L1 的稳定性通过促进 PD-L1 介导的免疫逃避在体内生长。为此,团队开发了靶向TMUB1的肽,并在小鼠身上取得了显着的治疗效果。
在这里插入图片描述
图8 PD-L1 和 HUWE1 的 TMUB1 调节示意图

由此研究我们可以得出,TMUB1 是一个潜在的候选靶点,由于其对肿瘤微环境中 PD-L1 水平的影响,可用于改善癌症免疫检查阻断疗法的结果。

这篇关于鹰谷靶点 | 动物实验疗效显著,TMUB1可能成为PD-L1通路的潜在免疫治疗新靶点 | Nature子刊的文章就介绍到这儿,希望我们推荐的文章对编程师们有所帮助!



http://www.chinasem.cn/article/211343

相关文章

STM32(十一):ADC数模转换器实验

AD单通道: 1.RCC开启GPIO和ADC时钟。配置ADCCLK分频器。 2.配置GPIO,把GPIO配置成模拟输入的模式。 3.配置多路开关,把左面通道接入到右面规则组列表里。 4.配置ADC转换器, 包括AD转换器和AD数据寄存器。单次转换,连续转换;扫描、非扫描;有几个通道,触发源是什么,数据对齐是左对齐还是右对齐。 5.ADC_CMD 开启ADC。 void RCC_AD

HNU-2023电路与电子学-实验3

写在前面: 一、实验目的 1.了解简易模型机的内部结构和工作原理。 2.分析模型机的功能,设计 8 重 3-1 多路复用器。 3.分析模型机的功能,设计 8 重 2-1 多路复用器。 4.分析模型机的工作原理,设计模型机控制信号产生逻辑。 二、实验内容 1.用 VERILOG 语言设计模型机的 8 重 3-1 多路复用器; 2.用 VERILOG 语言设计模型机的 8 重 2-1 多

找出php中可能有问题的代码行

前言 当你发现一个平时占用cpu比较少的进程突然间占用cpu接近100%时,你如何找到导致cpu飙升的原因?我的思路是,首先找到进程正在执行的代码行,从而确定可能有问题的代码段。然后,再仔细分析有问题的代码段,从而找出原因。 如果你的程序使用的是c、c++编写,那么你可以很容易的找到正在执行的代码行。但是,程序是php编写的,如何找到可能有问题的代码行呢?这个问题就是本文要解决的问题。 背景

颠覆你的开发模式:敏捷思维带来的无限可能

敏捷软件开发作为现代软件工程的重要方法论,强调快速响应变化和持续交付价值。通过灵活的开发模式和高效的团队协作,敏捷方法在应对动态变化和不确定性方面表现出色。本文将结合学习和分析,探讨系统变化对敏捷开发的影响、业务与技术的对齐以及敏捷方法如何在产品开发过程中处理持续变化和迭代。 系统变化对敏捷软件开发的影响 在敏捷软件开发中,系统变化的管理至关重要。系统变化可以是需求的改变、技术的升级、

如何成为一个优秀的测试工程师

链接地址:http://blog.csdn.net/KerryZhu/article/details/5250504 我一直在想,如何将自己的测试团队打造成世界一流的团队?流程、测试自动化、创新、扁平式管理、国际标准制定、测试社区贡献、…… 但首先一点是明确的,就是要将每一个测试工程师打造成优秀的测试工程师,优秀的团队必须由优秀的成员构成。所以,先讨论“如何成为一个优秀的测试工程师”,

61.以太网数据回环实验(4)以太网数据收发器发送模块

(1)状态转移图: (2)IP数据包格式: (3)UDP数据包格式: (4)以太网发送模块代码: module udp_tx(input wire gmii_txc ,input wire reset_n ,input wire tx_start_en , //以太网开始发送信

临床基础两手抓!这个12+神经网络模型太贪了,免疫治疗预测、通路重要性、基因重要性、通路交互作用性全部拿下!

生信碱移 IRnet介绍 用于预测病人免疫治疗反应类型的生物过程嵌入神经网络,提供通路、通路交互、基因重要性的多重可解释性评估。 临床实践中常常遇到许多复杂的问题,常见的两种是: 二分类或多分类:预测患者对治疗有无耐受(二分类)、判断患者的疾病分级(多分类); 连续数值的预测:预测癌症病人的风险、预测患者的白细胞数值水平; 尽管传统的机器学习提供了高效的建模预测与初步的特征重

LTspice模拟CCM和DCM模式的BUCK电路实验及参数计算

关于BUCK电路的原理可以参考硬件工程师炼成之路写的《 手撕Buck!Buck公式推导过程》.实验内容是将12V~5V的Buck电路仿真,要求纹波电压小于15mv. CCM和DCM的区别: CCM:在一个开关周期内,电感电流从不会到0. DCM:在开关周期内,电感电流总会到0. CCM模式Buck电路仿真: 在用LTspice模拟CCM电路时,MOS管驱动信号频率为100Khz,负载为10R(可自

HCIA--实验十:路由的递归特性

递归路由的理解 一、实验内容 1.需求/要求: 使用4台路由器,在AR1和AR4上分别配置一个LOOPBACK接口,根据路由的递归特性,写一系列的静态路由实现让1.1.1.1和4.4.4.4的双向通信。 二、实验过程 1.拓扑图: 2.步骤: (下列命令行可以直接复制在ensp) 1.如拓扑图所示,配置各路由器的基本信息: 各接口的ip地址及子网掩码,给AR1和AR4分别配置

力扣 797. 所有可能路径【DFS】

1. 题目 2. 代码 DFS , 直接见代码 class Solution {public:vector<int> path;vector<vector<int>> res; // 结果集void dfs(vector<vector<int>>& graph, int cur, int n){// 找出所有从节点 0 到节点 n-1 的路径// 下标从 0 开始的if (