里程牌!EGFR抑制剂+双抗联合方案获批,显著延长肺癌患者生存期

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前言:

EGFR是抗肿瘤领域最经典的靶点,以其为靶点的小分子抑制剂、单抗、双抗和ADC研究层出不穷,但耐药性接踵而来。本文就EGFR结构、耐药机制和药物研发情况进行综述,以期设计出更优秀的药物,使更多患者获益。

EGFR的激酶活性:

表皮生长因子受体(EGFR)属于酪氨酸蛋白激酶ERBB家族成员,是由胞外域、跨膜域、胞内域组成的跨膜糖基化蛋白。其中胞内域包含近膜端结构域、酪氨酸激酶结构域和C末端尾部,C末端尾部包含5个自磷酸化基序。
EGFR在正常细胞普遍表达,但表达量不高,对细胞的生长、增殖、分化等具有重要作用。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤,因此在多种肿瘤中高表达,如肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等。
EGFR具有酪氨酸激酶活性。与配体EGF或TNF-α等结合时,EGFR激酶结构域不对称的形成同源或异源二聚体。二聚化构象中,EGFR酪氨酸激酶结构域在ATP的存在下磷酸化,并触发细胞质调节域中特定酪氨酸的自动磷酸化,激活下游信号通路。

EGFR主要激活以下3条信号通路:

  1. Ras-Raf-Erk通路。EGFR磷酸化后与生长因子受体结合蛋白GRB2形成复合物,激活Ras,活化的Ras激活下游丝/苏氨酸蛋白激酶Raf,使Erk1/2磷酸化,启动靶基因的转录,最终影响细胞增殖和细胞周期。
  2. PI3K-AKT/PKC-NF-kB通路。磷酸化的EGFR能够激活PI3K激酶,进而活化蛋白激酶B(AKT)或蛋白激酶C。AKT的激活能激发一系列与细胞生存、抗凋亡有关的反应。
  3. JAK/STAT通路。JAK是Janus家族蛋白酪氨酸激酶,活化后通过STAT磷酸化,诱导与生长相关的基因转录,导致细胞增殖和抑制凋亡。
    EGFR信号通路及其NSCLC作用机制(源自文献:doi: 10.1007/s43440-020-00131-0)

EGFR信号通路关键靶点或激酶:

mTOR

mTOR分子量为289kDa,高度保守,属于PI3K蛋白激酶家族。TOR的C末端与PI3K的催化结构域高度同源。mTOR在参与控制细胞生长和增殖的信号通路中起中心作用,是肿瘤治疗的重要靶点之一。

MAPK7
MAPK7属于MAP激酶家族。MAP激酶作为多种生物化学信号的整合点,参与多种细胞过程,如增殖、分化、转录调控和发育。该激酶被丝裂原活化蛋白激酶激酶5(MAP2K5/MEK5)特异性激活。它参与多种受体分子的下游信号传导过程,包括受体类型激酶和G蛋白偶联受体。在响应细胞外信号时,该激酶易位到细胞核,通过磷酸化和激活不同的转录因子来调节基因表达。

AKT
AKT属于丝氨酸/苏氨酸激酶,又称蛋白激酶B(PKB),是经典信号通路PAM中的关键分子,参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程,Akt信号通路与恶性肿瘤、糖尿病、类风湿关节炎等多种疾病的发生发展密切相关,是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。
BRAF BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶,在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF
V600E突变(占BRAF所有突变的80%)使其持续激活,活性提高约500倍,并且能够不依赖于上游RAS激酶,持续激活下游的ERK,最终导致细胞的无限增殖和分裂。
STAT3
STAT3是一种信号转导转录调节因子,是细胞中参与大量细胞因子及生长因子应答的信号转导蛋白,是细胞在认知环境信号、细胞内信息传递以及基因表达方面的关键参与者,也是诸多信号通路的交汇点。STAT3广泛存在于各类细胞和组织中,能够被多种细胞因子激活。STAT3通常被认为是一种致癌基因,其信号通路的激活与癌症的发生、发展、转移和治疗抵抗性等密切相关。

EGFR酪氨酸激酶活性受多种因素影响。正常情况下,EGFR蛋白以没有激酶活性的单体存在。在细胞增殖过程中,EGFR单体与配体结合,形成具有磷酸激酶活性的二聚体。此二聚体含有ATP结合位,能够与ATP结合,使二聚体发生自身磷酸化,进而促进细胞增殖、分化和迁移。当EGFR基因突变、基因拷贝数增加或蛋白过度表达时,EGFR单体不依赖配体而形成具有磷酸激酶活性的二聚体,造成肿瘤细胞的增殖和迁移。
EGFR激酶区有3个结合位点,分别是ATP结合位点、变构结合位点、失活位点。失活位点无法被小分子靶向。

EGFR抑制剂结合位点(源自文献:doi: 10.1007/s43440-020-00131-0)
基于以上机理开发出了EGFR小分子抑制剂(EGFR-TKIs)。其与ATP竞争结合,阻止酪氨酸激酶利用ATP进行磷酸化,进而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用,靶向消灭肿瘤细胞。目前已获批上市的EGFR-TKIs均为此类,即ATP竞争性抑制剂。目前有临床前报道的EGFR-TKIs还有变构抑制剂和双靶向抑制剂(同时结合ATP和变构位点)。

耐药与迭代:

相较于化疗,EGFR-TKIs具有更高的靶向选择性和更低的毒性。目前靶向EGFR敏感突变的EGFR-TKIs已有三代用于临床,第四代正在研发中。其中第一代TKIs与EGFR蛋白ATP结合位为可逆结合,第二代和第三代为不可逆结合。
EGFR-TKIs耐药是一个持续存在的问题。每一代耐药机制基本相似,主要包括:1)继发性耐药突变,如T790M;2)旁路及下游通路激活,如HER2扩增、Met扩增等。3)组织类型转化,如TP53、RB1失活转化为小细胞肺癌。

NSCLC中第一代EGFR-TKIs出现的耐药突变(源自文献:doi:10.1038/nrc2088)
EGFR-TKIs的迭代更新是为了解决上一代药物的耐药难题。以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代TKIs成功解决了第一代和第二代的T790M突变耐药,但奥希替尼出现新的耐药。EFGR依赖性耐药包括C797S、G796D、G724S、L718Q突变、EGFR扩增等,非EFGR依赖性耐药包括旁路或下游信号通路激活(如MET、HER2、RET、PIK3CA、K-RAS等突变)。
奥希替尼治疗后的EGFR依赖性突变(源自文献:doi: 10.1038/s43018-021-00195-8)

克服耐药,联合出击:

第三代EGFR-TKI耐药机制复杂多样,涉及到一系列突变和信号通路改变,耐药后的治疗选择极具挑战。开发高亲和力的可逆性抑制剂或异位抑制剂是第四代EGFR-TKI研发的主要思路。然而新药研发速度远远不及耐药发生速度,且新药物的应用仍然无法避免新的耐药出现。因此联合用药可能是克服或延迟获得性耐药出现的有效策略。

克服第三代EGFR-TKI耐药,联合方案层出不穷,主要包括EGFR-TKIs联合化疗、放疗、抗血管生成药物、其他靶向药物、免疫抑制剂、新型免疫药物(如ADC)等。

奥希替尼联合治疗策略(源自文献:doi: 10.1186/s13045-022-01391-4)
奥希替尼联合化疗于2024年2月和6月先后获FDA和NMPA批准,用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。获批主要基于FLAURA2临床3期试验结果。

奥希替尼联合化疗可将疾病进展或死亡风险降低38%。无论是根据研究者评估还是盲法独立中央评审(BICR),联合疗法的中位无进展生存期(PFS)比奥希替尼单药组约延长9个月。其中,两组根据研究者评估的PFS分别为25.5个月对16.7个月,BICR为29.4个月对19.9个月。

里程碑!不用化疗,EGFR-TKI联合双抗疗法获批上市。
2024年8月20日,强生宣布第三代EGFR抑制剂Lazcluze(Lazertinib,兰泽替尼)与EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw,埃万妥单抗)联合方案获美国FDA批准,用于一线治疗局部晚期或转移性NSCLC成年患者。

Lazertinib是一种口服高选择性、脑渗透性的第三代EGFR抑制剂。Rybrevant是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体,具有免疫细胞定向活性。联合方案是直接针对两种常见EGFR突变的多靶点方案。

批准基于III期MARIPOSA研究的积极结果。该研究头对头对比兰泽替尼+埃万妥单抗(laz+ami)联合方案与奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示,联合方案降低了30%的疾病进展或死亡风险,无进展生存期(PFS)为23.7个月vs 16.6个月。在次要终点,联合方案治疗患者中位缓解持续时间(DOR)延长了9个月(25.8个月vs 16.7个月)。同时数据显示,在24个月时联合方案组和奥希替尼组分别有75%和70%的患者存活,36个月时,相应存活率分别为61%和53%。

总之,EGFR抑制剂不断迭代更新,在治疗具有致癌基因依赖性的NSCLC中具有显著优势,但如何突破有限的适用范围、探索潜在的联合用药方案、克服耐药突变难题等等,是新一代抑制剂开发的挑战和机遇。期待未来有更多靶向其他突变的TKIs研发和上市,为更多患者提供有效的治疗方案。

SignalChem Biotech(义翘神州全资子公司)EGFR激酶特色产品:

作为全球激酶蛋白重要供应商,SignalChem Biotech(义翘神州全资子公司)拥有超过20年酶蛋白开发和生产经验。为支持EGFR抑制剂的开发,提供多种高活性、高纯度EGFR蛋白,推动肿瘤药物开发的发展。

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【参考文献】:

1.Maity, S., Pai, K.S.R. & Nayak, Y. Advances in targeting EGFR allosteric site as anti-NSCLC therapy to overcome the drug resistance. Pharmacological Reports, 2020.https://doi.org/10.1007/s43440-020-00131-0

2.Sharma, S., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer, 2007. https://doi.org/10.1038/nrc2088

3.Kai Fu, et al. Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. J Hematol Oncol, 2022. doi: 10.1186/s13045-022-01391-4.

4.Passaro, A., et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer, 2021. https://doi.org/10.1038/s43018-021-00195-8

5.Amelia T, et al. Structural Insight and Development of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. Molecules. 2022. doi: 10.3390/molecules27030819.

6.Sabbah DA, Hajjo R, Sweidan K. Review on Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Structure, Signaling Pathways, Interactions, and Recent Updates of EGFR Inhibitors. Curr Top Med Chem. 2020. doi: 10.2174/1568026620666200303123102.

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