“万灵丹”的天敌，随机对照试验

     公元4世纪，古希腊出了个高人希波克拉底，发明了“四体液说”，分别是血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁。他认为这四种体液相互作用，构成整体，如果体液失去平衡，人就会生病。只要恢复这个平衡病就好了，平衡体液的办法包括呕吐、排汗、通便或放血等。后来，放血变成欧洲民众养生健身的办法，许多健康人每年都要放几次血，就像中国人定期进补一样。有人曾在苏格兰的一座古老的寺庙旁边发现了一个倾倒废弃鲜血的大坑，据估计里面的血足有15万升之多！原来那座寺庙里的僧侣们每年都要定期互相放血几次，竟然成了一个传统。放血疗法的寿命很长，体液说倒下，它依然大行其道。甚至现在的义务献血有益说也不能不说是放血疗法的一个回归，现在换了个马甲代谢说、排毒说。
     1799年12月12日，68岁的乔治·华盛顿冒着大雪骑马巡视其种植园，上午10点出门，到下午3点才回家。第二天，华盛顿感到喉咙疼痛，但仍然继续冒雪骑马外出。14日上午，华盛顿的病情加重，呼吸困难，便找来了管家，命他给自己放血治疗。华盛顿深信放血是一种包治百病的疗法，自己曾经用它给他的黑奴们治好过多种疾病。华盛顿令管家给他放8盎司血，但根据医生后来的报告，管家实际放了12～14盎司的血（1盎司＝0.03升）。与此同时，华盛顿也派人去叫他的私人医生，并请两位名医一起会诊。私人医生到达后，先后放了三次血，前两次各放20盎司，最后一次放了40盎司。两名名医稍后赶到，又给华盛顿放了32盎司的血。当天下午4点半，华盛顿呼吸越来越困难。晚上10点10分，华盛顿抬手给自己把了把脉，停止了呼吸。1816年法国Hamilton医生首次报道了爱丁堡的一项大型对照试验，评价放血疗法的效果。这是迄今为止有关采用交替法产生对照组的最早记载之一。不能说华盛顿之死导致了对放血疗法被禁起到作用，但Hamilton医生如果早16年做这个试验，华盛顿很可能就捡回一条小命。
     上文我们说过，实际效应  ＝ 表面效果  ― （原始效应　＋　伪效应）。假如暂时不考虑伪效应，那么只需要解决个体因素及环境因素带来的波动，就能算出实际效应。Hamilton医生和林德医生的对照试验就是解决原始效应的最佳方式。对照试验需要大量的样本，但方法很简单寻找出在（个体因素和环境因素）近似的两组样本，一组使用经验、方法、药物，对照组不使用。
     如下表，我们模拟关于一个放血疗法的对照试验结果，通过这个试验结果，就可以很简单看出放血疗法实际效应是负效应。

                          放血疗法    不使用放血疗法

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德国人（各50人）    26                   32
法国人（各50人）    23                   36
英国人（各50人）    28                   39
美国人（各50人）    27                   34
男人  （各100人）    50                  71
女人  （各100人）    54                  70

     15世纪时，欧洲的昌险家们为了追求香料和黄金，纷纷乘帆船横渡海洋去争夺殖民地。可是，在航行途中，海员们常常被一种瘟神似的坏血病侵袭，丧失了成千上万条生命。1593 年，英国死于坏血病的海员有10000多人，西班牙、葡萄牙等国的水手则有五分之四死于坏血病。18世纪中叶，他国医生林德试用新鲜蔬菜、水果和药物等，对患坏血病的水手进行医疗试验。有一次，他在治疗英国“船海五” 号船上水手的坏血病时，挑选出一些水手分成6组，采用不同的方法进行治疗，如不同的食品、药物和理疗方法等等。结果出乎意料之外的是，服药的病员竟毫无起色，相反的，食用柠檬一组病员却象服了“仙丹”那样，病魔顿除，很快恢复了健康。

     这种对照试验被发现试验者会有意选择样本（很多时候也处于治疗需要）。为了更真实反应事实，后来加入随机因素。也就是设计好样本后随机抽样，用于避免试验者刻意选择样本，称为随机对照试验。
     搞定了了原始效应（自愈率），接下来对付伪效应（安慰剂效应）。对付伪效应似乎更为简单：盲法，即参与者不知道自己是实验组还是对照组。    给对照组吃“安慰剂” (一种无毒无害无任何作用，最主要颜色、气味、口感一样的物质)的方法。这样，两组人并不知道他们所吃的究竟是药物，还是“安慰剂”，因而他们受到的心理影响或精神作用是一样的。
     对于某种疗法的最早的盲法（蒙面）评估是由路易十六所委任的一个调查委员会来实施的，目的是调查安东·梅斯梅尔（Anton Mesmer）声称的“动物磁力说”（皇家委员会 1784）。该委员会负责评估这种新的治疗方法传说中的疗效，到底是由于任何“真正”的力量，还是由于“精神幻觉”。被蒙住眼睛的人会被告知他们正在接受或没有接受磁力，但有些时候事实上发生的情况却恰恰相反。受试者只有当得知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，而不是其他情形（Kaptchuk 1998；Schulz等 2002）。在进行动物磁力效果试验后数年，约翰·海加斯（John Haygarth）利用一种假冒装置（一种安慰剂）进行了一次实现盲法的实验（Haygarth 1800）。珀金斯声称他的“牵引器”——小金属杆——通过“电物理作用力”治愈了各种疾病。约翰·海加斯进行公平试验：在不知道其评估细节的众多患者身上，他采用一种交叉研究方法，比较了已获得专利的金属牵引器（这意味着通过“电物理作用力”起作用）和看起来完全相同的木制“牵引器”（“安慰物牵引器”）。他没有发现金属牵引器有任何益处（Haygarth 1800）。
     此后，主流医学界持有更加怀疑的态度，只要采用盲法评估和安慰剂来来评估自我说法（经验、方法、药物）的真实性和有消息。德国的研究人员主要受到药理学家的启发，逐渐采用了盲法评估。在第二次世界大战期间，为感冒患者使用了一种称为棒曲霉素的药液，这与只使用了溶有药物的液体的其他患者进行了对比（MRC 1944）。结果分析显示，该药物不具有任何有益效果。这就出现了一个问题，即可能是用来溶解药物的液体使得药物失去了效力。也就是说盲法不仅能评估问题，还能找出问题的真正原因。
     但是，单盲也有缺陷。因为医生知道实验组和对照组，会表现出对实验组的强烈关注，而忽视对照组。这种清楚往往会导致实验人员在实验中自觉不自觉地去“发现”或者“观望”新药具有某种“效果”，就像教师自觉不自觉地“看到”那些学生“特别聪明”一样。这个时候试验的“安慰剂效应”尤其是“霍桑效应”甚至更为严重。因此，必须排除这种期待的影响，更严格的实验设计中，往往会考虑采用双盲实验。为了排除研究者的“期望”对实验过程和结果解释的影响，双盲实验中，作为实验对象的病人和作为实验参与者(或观察者)的医务人员都不知道(双盲)谁被给予了新药，谁被给予了“宽心丸”。这样，医务人员对病人服药以及服 “宽心丸”这两种结果的观察就会更加客观，因而对新药实际效果的解释也就会更准确、更科学。
     总结一下，严格的评价治疗方案的试验主要是采用随机对照试验（Randomized controlled trial RCT）,也称对照临床试验（controlled clinical trial CCT），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予安慰剂（placebo），前瞻性观察两组转归结局的差别。RCT的设计要遵循三个基本原则：设置对照组(control)。研究对象的随机化分组（Randomization）和盲法试验(blind)。盲法试验主要包括单盲试验（single-blinded）、双盲(double blinded)试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗，此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。
     当然，完整的RCT试验并不适宜所有环境。“双盲”的实验设计能使研究人员进一步从其他一些变量中孤立出新药的效果来。在20世纪40年代初，曾有一项试验，对接受了当时的标准疗法（卧床休息）的肺结核患者和另外还接受了链霉素药物注射的患者进行比较。研究者认为，向仅仅卧床休息的分组患者注射无活性安慰剂，达到对患者和诊疗医生设盲的目的是不道德的。同样的困惑在循证管理、循证经济等等，凡是带“循证”帽子的学科都有，逮谁也不愿意被做实验品，还是双盲的试验？拿个人试验还有道德问题，拿企业或国家经济试验问题就更大了。更大的问题是很多时候“安慰剂”本身难以设计，比如对企业采取某种管理措施、泡妞手段等等。
     难道随机对照试验只能用于死马当活马医，或者义务者大无畏献身试验？

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