人类眶额皮层、vmPFC和前扣带回的有效连接：情绪、记忆和行动

1. 摘要

人类眶额皮层、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）和前扣带回参与奖赏处理，因此参与情绪，也与情景记忆有关。为了更好地了解这些区域，我们在来自人类连接体项目的172人中测量了360个皮层区域和24个皮层下区域之间的有效连接，并补充了功能连接和扩散束造影。眶额皮层从味觉、嗅觉和颞叶视觉、听觉和颞极皮层区域都有有效连接。眶额皮层与前扣带回膝部和海马体系统有连接，并提供了用于记忆和目标导航的奖赏反映。眶额皮层和扣带回膝部与上前扣带回有连接，该皮层投射到中扣带回和其他运动前皮层区域，并提供行动-结果学习，包括肢体退缩或对抗厌恶和非奖励刺激。外侧眶额皮层有输出到额下回的语言系统。内侧眶额皮层连接到Meynert基底核和上前扣带回连接到隔膜，这些皮层区域的损伤可能通过破坏新皮层和海马体的胆碱能功能而导致记忆障碍。

2. 引言

更好地理解健康和疾病的人类大脑的运作是许多神经科学的目的。要做到这一点，了解大脑不同功能识别区域之间的连接是很重要的。本研究的目的是为了更好地了解人类大脑中涉及情绪及其紊乱的关键区域的连接，包括抑郁、奖赏价值和动机：眶额皮层、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）和前扣带回。

重点是使用有效的连接、功能连接和扩散束造影使用相同的172名被试在人类连接体项目（HCP）的7T成像和使用HCP的多模态分割图谱（MMP-MMP），其识别了360个不同的皮层区域通过使用皮层结构、功能连接，和任务相关的功能磁共振成像。更好地了解这些区域的连接的一个重要原因是，其中的一部分是刺激治疗抑郁症的目标。

这里要研究的连接功能背景如下。眶额皮层（OFC）是一个涉及情感的关键大脑区域。它在情感中的部分重要性在于，人类的眶额皮层编码内侧眶额皮层的奖赏价值和愉悦感，以及外侧眶额皮层的惩罚价值、不愉快感和非奖赏感。前扣带回接收来自眶额皮层的输入，它的前部分被奖励激活，它的上前部分由非奖励和奖励者激活。前扣带皮层与行动和与行动相关的奖励或惩罚者之间的学习关联，与此一致，可能参与连接眶额皮层的奖励与情感行为。“腹内侧前额叶皮层”（vmPFC）在解剖学上是一个定义不太明确的术语，但已经被使用，并包括在HCP-MMP图谱中的上前扣带回和另外几个区域（10r、10v、10d和9m）。vmPFC也与情绪有关，可能特别涉及与情绪相关的决策，基于奖励相关决策中的激活，以及对决策的损害。另一种证据也表明，被称为“腹内侧前额叶皮层”与情景记忆有关，从激活和脑损伤的影响可以看出。更好地了解这些区域的功能是很重要的，因为所有这些区域都以不同的方式涉及到抑郁症，因为它们对抑郁症具有不同的功能连接。

要了解大脑区域的功能，了解其传入和传出连接是非常重要的。关于非人类灵长类动物的眶额皮层及其连接区域，有大量的证据，可以追踪到解剖路径。然而，这些方法不能应用于人类，需要更好的理解的眶额皮层的连接，腹内侧前额叶皮层，和人类前扣带皮层，鉴于这些地区的伟大发展在灵长类动物与啮齿动物相比，甚至在人类与非人类灵长类动物相比。

鉴于此背景，本研究目的之一是利用一种新的方法测量有效的大脑连接基于Hopf模型，使两个方向之间的连接每对大脑区域测量使用例如功能磁共振成像BOLD信号。这种方法已成功地应用于测量数百个大脑区域之间的有效连接。这种方法通过测量同一大脑区域之间的功能连接来补充，鉴于它是基于皮尔逊相关性，可以提供关于大脑区域之间相互作用的证据，但不能提供影响的方向或因果关系。值得注意的是，通过对大脑区域之间BOLD信号的相关性来测量，功能连接确实改变了直接连接，这在非人类灵长类动物的解剖和功能连接研究中显示，但也反映了间接效应。这些方法由弥散束造影补充，它可以使用完全不同的不依赖于BOLD信号的方法测量大脑区域之间的直接连接，因此可以提供独立的证据，尽管不是关于连接的方向或直接连接之外介导的效应。值得注意的是，这三种方法提供了关于大脑连接的互补类型的证据。弥散束造影提供了关于大脑区域之间直接连接的证据，但没有提供关于连接的方向或直接连接以外的连接的证据。功能连接提供了证据，表明参考文献改变了大脑区域之间活动的相关性，因此可以提供大脑区域之间相互作用的证据，这可能是直接或间接的，包括共同的输入，这也不能提供关于连接方向的证据。有效连接超越了功能连接，因为它提供了关于大脑区域之间的因果相互作用的证据，以及关于大脑区域之间每个方向的连接强度的证据。事实上，有效连接为大脑活动提供了一个生成模型，这就是估计它的方式，如下所述。在实践中，部分可能是因为有效连接参考改变了因果连接，而不是什么可能是公共输入，这里使用的Hopf算法测量的有效连接往往比功能连接更稀疏。因此，这三种方法提供了关于大脑连接的不同方面的证据，这些方面都很重要，但彼此并不完全相同，这是这里使用的一个特征，都是在同一参与者中测量的。

本研究的第二个目的是利用人类连接体项目图谱提供的人类大脑皮层分割，本研究包括皮层下区域，并使其与标准神经成像软件如SPM。该图谱使用多模态方法提供了无与伦比的人类皮层细分，许多区域具有确定的功能。用于生成该HCP-MMP v1.0分割的多模态方法包括静息态功能连接、皮层髓磷脂含量和厚度，以及与任务相关的功能磁共振成像。通过结合所有这些措施来区分不同的皮层区域，并使用大量（420名）被试，可以在两个半球识别出360个皮质区域。这种方法提供了比单独更好的皮层区域分类，例如功能连接。

3.   材料和方法

3.1 材料和数据采集

184名个体的多波段7T静息态功能磁共振图像（rs-fMRI）从人类连接体项目（HCP）的公开获得的S1200版本（最后更新日期：2018年4月）中获得。从每个被试中获得个人书面知情内容，扫描方案由美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学机构审查委员会批准（IRB #201204036）。

多模态成像是在位于明尼阿波利斯市的明尼苏达大学磁共振中心（CMRR）的西门子磁学7T中进行的。对于每个被试，总共获得了4个rs-fMRI阶段，在第1和第3中前后（PA）方向的相位编码和在第2和第4中前后（AP）相位编码方向之间交替进行。具体来说，每个rs-fMRI会议都是使用多波段梯度回波EPI成像序列获得的。使用了以下参数：TR=1000ms，TE=22.2 ms，FOV=45◦，视场= 208×208，矩阵= 130×130，85层，体素大小= 1.6×1.6×1.6 mm3，多频带因子=5。rs-fMRI方案的总扫描时间约为16 min，共900卷。因此，这里使用的时间序列包含了第一次开始每个大脑区域的900个数据点。关于7T rs-fMRI采集协议的进一步细节在HCP参考手册中给出。

3.2 预处理

预处理是由HCP描述，基于更新的7T数据管道（v3.21.0，https://github.com/WashingtonUniversity/HCPpipelines），包括梯度失真校正，头部运动校正，图像失真校正，和空间转换蒙特利尔神经研究所空间使用一步样条重采样从原始功能图像和强度归一化。此外，HCP采用了一种方法，使用ICA和一个更自动化的组件分类器，称为FIX（FMRIB的基于ICA的x噪声器）来去除非神经时空伪影。这一步还使用了来自运动估计的24个混淆时间序列(6个刚体参数时间序列，它们的向后看时间导数，加上所有12个结果回归变量的平方，以最小化数据中的噪声。HCP进行的预处理还包括EPI和T1w图像之间基于边界的配准，以及基于freesurfer分割的大脑掩蔽。本研究使用了HCP S1200版本提供的“最小预处理”rsfMRI数据。预处理数据在HCP灰度标准空间中，并为每个被试的基于表面的CIFTI文件中提供。

从上面可以明显看出，HCP在准备时间序列时非常小心，以尽量减少由头部运动产生的任何不必要的噪音等。为了进一步解决这个问题，我们对3T时相同的172名被试进行了进一步的分析，他们有一个1200点的时间序列，TR 为0.72。在这组数据中，有可能回归出帧位移，我们发现这几乎没有区别，有帧位移回归的功能连接相关性为0.987。功能连接在这里是相关的，因为有效连接是使用功能连接和时滞功能连接来计算的。帧级位移测量头部从一卷到下一卷的移动，并计算为每个时间点的6个重新置换估计（3个平移和三个旋转参数）的绝对值之和。我们还进行了交叉验证，结果显示，这里描述的172名被试在7T时的功能连接与845名不同的HCP被试在3T时的相关性为0.944。因此，这些预防措施和交叉验证表明，这里描述的连接测量值是稳健的。也注意到虽然信号丢失可能是内侧颞叶功能磁共振成像的并发症，但这不太可能对这里分析的感兴趣区域产生不同的影响，因为它们在大脑中都很接近（图1）。此外，我们检查了所有大脑区域的时间信噪比（tSNR），这提供了信号丢失不是问题的证据。

3.3 脑图谱和感兴趣区的选择

为构建感兴趣区与人类大脑的其他皮层区域的有效连接，我们利用7T静息态功能磁共振成像数据，包裹与表面HCP-MMP1地图集，有360个皮层区域。我们能够使用相同的172名被试，我们也对他们进行了弥散束造影。大脑区域如图1所示。

为了构建本研究中感兴趣区与人类大脑皮层下部分的有效连接，我们使用了HCPex图谱，它结合了体积而非表面空间HCP的多模态分割（v1.0），包括除海马外，每个半球179个皮质区域，每个半球33个皮层下区域，包括杏仁核、丘脑、壳核、尾状核、伏隔核、苍白球、乳头体、隔核和基底核。为了区分海马体，我们使用了CoBrALab图谱中提供的模板。因此，最终修改的HCPex图谱包含362个区域，覆盖大脑皮层和66个皮层下区域。HCPex的体积形式有助于许多现有类型的软件如SPM。然而，我们测量了360个皮层区域之间的功能连接基于HCP-MMP v1.0表面图集和相同的体积图谱，发现之间的相关性是0.94。这证明了体积版本对个体群体运行得相当好。

图1. 在HCP-MMP图谱和其扩展版本HCPex中定义的人类皮层感兴趣区。这些区域显示在人类大脑的图像上，沟足够扩大，允许沟内的区域被显示出来。研究区域为外侧眶额皮层：47s、47l、a47r、p47r、47m。内侧眶额皮层：11l、13l、OFC、pOFC。膝下扣带皮层：25。膝部扣带皮层：s32、a24、p24、p32、d32。区域10：10v，10r，10d，9m。上前扣带皮层：32pr，24pr，33pr，p32pr，p24pr。

在本研究中，感兴趣的皮层区域包括HCP-MMP1图谱中的区域，为了便于描述，我们将其分为6组。两组是基于地形、细胞结构、有效连接之间的相关性，以及这些脑区域的功能，以及HCP-MMP1和HCPex地图集中采用、证明和使用的脑划分。与个人大脑区域顺序序列从外侧眶额皮层，进行内侧通过内侧眶额皮层，然后在背侧方向的大脑内侧通过前扣带皮层，区域10，上前扣带皮层(见图1-6)：外侧眶额皮层（47s、47l，a47r、p47r、47m）；内侧眶额皮层（111、13l、OFC、pOFC)；膝下扣带皮层（25）；膝部扣带皮层（s2、22、24、a24、p34、32、d32)；一些紧密相连的区域10及相关区域（10v、10r、10r、10d、9m）；上前扣带皮层（32pr，24pr、33pr、p32pr，p24pr)。这些组是有用的，因为它们参考了这些大脑区域有效连接的差异，如图2-6显示的这些大脑区域连接之间的相关矩阵。值得注意的是，上前扣带皮层某些部分的另一种解剖术语是中扣带皮层，尽管在HCP-MMP图谱中，中扣带皮层包括23c、24dd和24dv区域。

3.4 有效连接性的测量

有效的连接测量了一个大脑区域对另一个大脑区域的影响，并利用每个连接的大脑区域在不同时间检测到的信号差异来推断一个大脑区域对另一个大脑区域的影响。其中一种方法是动态因果建模，但它最容易应用于激活研究，通常仅限于测量少数大脑区域之间的有效连接，尽管已经有措施将其扩展到静息状态研究和更多大脑区域。这里使用的方法是由Hopf算法开发而来的，可以测量大脑的多个区域之间的有效连接。一个原理是，功能连接在时间t和时间t+1测量，其中tau通常为2秒，以考虑BOLD信号发生变化的时间，然后通过纠错训练有效连接模型，直到它可以在时间t和时间t + tau时生成功能连接矩阵。

为了推断有效连接，我们使用了一个全脑模型，它允许我们模拟整个大脑所有区域和时间的BOLD活动。我们使用所谓的Hopf计算模型，该模型通过每一对大脑区域之间每个方向的连接强度耦合的活动。每个大脑区域（节点）的局部动力学由斯图尔特朗道振荡器给出，它表达了超临界Hopf分岔的正常形式，描述了从噪声动力学到振荡动力学的转变。研究表明，Hopf全脑模型成功地模拟了经验电生理学、脑磁图和功能磁共振成像。

Hopf全脑模型可以用数学方法表示如下：

公式1和公式2描述了一个有效连接矩阵c。xi (t)项表示脑区i的模拟BOLD信号数据。yi (t)的值与系统的动态有关，但不是从系统中读出的信息的一部分。在这些方程中，ηi (t)提供了具有标准偏差β的加性高斯噪声。Stuart-Landau振荡器为每个大脑区域表达Hopf正常形式的超临界分ai=0，如果ai>0，系统有一个稳定的极限环频率f=ωi/2π（ωi角速度），当ai< 0，系统有一个稳定的定点代表低活动噪声状态。每个脑区i对应的Stuart-Landau振荡器的固有频率fi在0.008–0.08 Hz波段（i = 1，……，360）。内在频率由数据拟合，这里由每个脑区窄带BOLD信号的平均峰值频率提供。表示每个节点i接收到的输入的耦合项由相应的有效接Cij加权。耦合是典型的扩散耦合，它近似于一般耦合函数的最简单（线性）部分。G表示全局耦合权值，平均缩放在每个大脑区域接收到的总输入。当振子是弱耦合的时，非耦合振子的周期轨道保持不变。该模型通过更新后的有效连接反复运行，直到拟合收敛到一个稳定的值。

3.5 有效连接

全脑有效连接（EC）分析上述24个感兴趣的区域与如图1所示的360区域，。这个EC是由平均函数计算出来的。有效连接算法一直运行，直到在t和t + tau时刻模拟和经验功能连接矩阵之间的对应关系达到最大值。为了测试是否24个OFC/vmPFC/ACCROI感兴趣区和和180个HCP-MMP1图谱皮层区域两个半球的有效连接显著不同，双向方差分析的交互测试被计算在每对24 个ROI有效连接中并进行Bonferroni多重比较校正。

3.6 功能连接

功能连接，是通过每对大脑区域的BOLD信号之间的皮尔逊相关性来衡量的，可以提供可能与大脑区域之间的相互作用相关的证据，而没有提供关于因果方向特异性效应的证据。在这种情况下，高功能连接可能会导致区域之间强烈的生理相互作用，并为有效连接提供了一种不同类型的证据。

为了与有效连接进行比较，我们还在7T时，使用相同的被试集数据和0.008-0.08Hz的过滤测量了功能连接。功能连接是通过每对大脑区域的BOLD信号时间序列之间的皮尔逊相关性来测量的。图5中的发现使用了0.38的阈值，因为这将显示的稀疏性设置到与有效连接相称的水平，以促进功能和有效连接之间的比较。

3.7 扩散束造影显示的连接

扩散束造影可以提供纤维通路连接不同脑区的证据，其方法与测量有效和功能连接的方法完全不同，因此这里为有效连接提供补充和支持的证据。扩散束造影仅显示直接连接，因此与有效连接的比较可以帮助提示哪种有效连接可能是直接或跨突触介导的。扩散束造影并不能提供关于连接方向的证据。扩散束造影在相同的172名HCP被试的7T图像上进行。

4. 结果

左半球其他皮层区域与眶额皮层和前扣带皮层的有效连接如图2所示。从眶额皮层和前扣带皮层到左半球其他皮质区域的有效连接如图3所示。有效连接从24个 OFC/ACC的感兴趣区到180个HCP图谱区域在左右半球都显著不同。每对大脑区域之间两个方向的有效连接的差异如图4所示，这有助于解释大脑区域之间的关系。考虑每组大脑区域，图5所示的功能连接（通常支持有效的连接但不提供任何衡量方向）和扩散束图如图6所示，对于相同的172名HCP被试进行测量。材料和方法（脑图谱和感兴趣区域选择）中不同的大脑区域组在图中用红线分开。讨论将考虑下面描述的结果的功能含义参考图7。

4.1 外侧眶额皮层（47s、47l、a47r、p47r、47m）

外侧眶额叶皮层a47r、p47r和47m来自视觉颞下皮层（TE区）；来自顶叶皮层（接收视觉和听觉物体水平信息和视觉运动IP2)；来自内侧眶额皮层（11l、13l、pOFC）；额下回区域包括IFJ、IFS和BA45；来自背外侧前额叶皮层（8Av、8BL、a9-46v和p9-46v）；以及额极(a10p、p10p，10pp）（图2）。47m（在该组中相对内侧）也与海马系统（Hipp、EC、周边和TF）以及腹内侧前额叶区域10r、10d和9m有有效连接。虽然在大多数情况下，从a47r、p47r和47m到这些其他皮层区域都有有效的连接（图3），但在大多数情况下，有效连接向外侧眶额皮层更强，除了从外侧眶额皮层向包括IFJ、IFS、45和44在内的前额下区域的连接更强（图4）。功能连接基本一致（图5），弥散束图（图6）进一步证明了侧眶额皮层（AVI）与前腹岛叶复合体（AAIC），中岛叶区（MI），即躯体感觉以及梨状（嗅觉）皮层的有效连接。与此相一致的是，额叶上盖区FOP4和FOP5，其中可能包括岛叶味觉皮层与部分外侧眶额皮层有连接（图6）。

图2. 从左半球的所有180个皮层区域与OFC和ACC的有效连接。区域10由10v、10r、10d和9m组成，包括在这里是因为它们与前扣带回组有相似的连接，有时被称为腹内侧前额叶皮层的一部分。有效连接被读取从列到行。所有大于0的有效连接都显示出来，0的有效连接显示为空白。所有的有效连接图都被缩放到显示0.15为最大值，因为这是在这组大脑区域之间发现的最高的有效连接。

区域47s和47l具有相当不同的有效连接，这将这两个区域与涉及语言的皮层区域联系起来。例如，47s和47l与颞上回（STS和STG）听觉关联/语义皮质区域有有效连接；颞极TG区域涉及语义表征、语言周围语言（PSL）、STV和TPOJ区域；额极（10 pp）和额上语言区（SFL）指向前额下区域，包括IFJ、IFS、45和44（布罗卡区）（图2–4)。47s和47l与STS/STG区域的连接在弥散束图中不明显（图6)，可通过外侧相邻区域45（额下回）和44(额下回）(布洛卡区）实现，这些区域与这些外侧眶额皮层区域有直接连接，47s和47l具有较强的有效连接。（图2– 4）。除了这些与语言相关的连接，47和47l与其他皮层区域类似的其他部分外侧眶额皮层（47r，p47r和47m）也有连接，因此提出的讨论47和47l提供访问从眶额皮层奖励/惩罚系统语言区域的主观报告愉快，不愉快，和情感价值。

图3. 从OFC和ACC到左半球所有180个皮层区域的有效连接。所有大于0的有效连接都显示出来，0的有效连接显示为空白。与第一组皮层区域的连接显示在左边，与第二组区域显示在右边。有效连接被读取从列到行。

外侧眶额皮层也与上前内侧前额叶区域8BM有有效连接，这是有趣的，因为厌恶/不愉快/非奖励刺激产生的激活延伸到该区域。外侧眶额皮层与这里考虑的其他区域的连接的一个主要区别是它与额下回的布罗卡区的连接。

图4. 眶额皮层/前扣带皮层系统与皮层区域的有效连接的差异。如果有效连接差异为正，则从列到行的方向上的连接较强。如果有效连接差异为负，则从列到行的连接较弱。这是从7T时的HCP的172名被试中计算出来的。

图5. OFC和ACC与左半球180个皮层区域之间的功能连接。功能连接小于0.38显示为空白。上图显示了与皮层区域前半部分的功能连接；下图显示了与皮层后半部分区域的功能连接。

4.2 内侧眶额皮层（11l、13l、OFC、pOFC）

部分内侧眶额皮层（11l、13l、OFC和pOFC）与味觉/嗅觉/AAIC有有效连接；表现在与嗅觉皮层、内嗅皮层（EC）、颞下视觉皮层（TE1p、TE2a、TE2p）、上顶叶7Pm、下顶叶PF，躯体感觉、部分后扣带皮层（与记忆相关的31pv、7m、d23ab）、前扣带皮层（s32、a24、p24、p32、d32）和上前扣带皮层（仅33pr）、腹内侧前额叶10r、10d和9m、额极(10 pp、p10p、10p）、外侧眶额皮层(47m、47s、47r）以及背外侧前额叶皮层(46和9-46v）有相互连接。

图6.OFC和ACC与左半球皮层之间的180个皮层区域的连接，如图2、4和5所示。所示流线的数量阈值为10，小于此值显示为空白。

颞下视觉皮层和额极区域的内侧眶额皮层的连接更强，但其他眶额皮层内侧的连接更强（图4）。与内侧眶额皮层的其他部分相比，OFC区域的皮层区域，包括躯体感觉皮层区域5L和5m，梭状面区域（FFC）和其他一些相对早期的视觉皮质区域，一些顶叶区域包括PGp、PGs、7的上顶叶有更强的连接（图3)。11l和13l区域的输出分别指向前额叶下区（IFS和IFJ区域）和背外侧前额叶区46和a9-46v（图3）。在180个区域中，pOFC是唯一一个有效连接的皮层区域，其中包括投射到新皮层的胆碱能神经元。OFC区域与黑质致密部（SNpc）和腹侧被盖区（VTA）具有有效的连接中含有多巴胺能神经元。内侧眶额叶皮层区域也有尾状核指向伏隔核和伏隔核。

功能连接（图5）是一致的增加了一些证据表明额盖FOP4与体感岛叶（MI）的连接可能与味觉相关，。扩散束造影（图6）证明内侧眶额皮质区域与前岛叶复合体（AAIC）直接相关，可能与味觉/嗅觉/内脏有关，并与梨状皮层（Pir）直接连接，与海马系统以及颞极TGd有有效连接。

总的来说，人类的内侧眶额皮层与感觉处理层次末端的区域有连接，这些区域为“什么”刺激提供了证据，包括味觉、嗅觉、视觉和体感大脑系统；与记忆相关的后顶叶皮层、海马记忆系统以及与上前和膝部扣带皮层和外侧眶额皮层也有连接（图7）。

图7.眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层的有效连接的合成显示在中间，输入在左边，输出在右边。5个中心椭圆中的每个区域在文本中定义，并在图2-6中用红线分隔。箭头的宽度与最高方向上的有效连接成正比，所显示的有效连接是最强的连接，其中区域之间的多个连接适用于一组大脑区域。与海马记忆系统区域的有效连接用绿色表示；蓝色为前额下语言系统；黄色为Meynert基底前脑核，其中包含胆碱能神经元投射到新皮层的胆碱能神经元，隔核包含投射到海马的胆碱能神经元。躯体感觉区域包括5和顶叶PF和PFop，它们也连接到膝部前扣带；顶叶区域包括视觉顶叶区域7、PGi和PFm。与背外侧前额叶皮层的连接如图2-6所示，为了清晰起见，这里不包括在内。

4.3 上前前扣带皮层（s32、a24、p24、p32、d32）

上前扣带皮层被许多奖励刺激激活。如图2所示，与这些区域的有效连接（它们是相互连接的）包括来自内侧眶额皮层区域（pOFC、OFC和13l）的连接，而来自外侧眶额皮层区域的连接要少得多。前臼岛叶复合体（AAIC）也有有效连接，可能与味觉/嗅觉/内脏有关；海马系统（Hipp和前下带）与部分后扣带皮层（31 pv、31pd、71pd、d23ab、v23ab）与记忆相关；一些腹内侧前额叶区域（10r、10v、10d）和前额叶8Av、8Ad、9a和9p；（d32）与额极有链接。来自后扣带区的这些膝部扣带区和区域10的有效连接更强（图4）。从上前扣带皮层到海马系统和后扣带回的记忆相关部分的有效连接是显著的（图3）。一些上前扣带皮层区域与隔有双向连接，其中包括投射到海马体的胆碱能神经元。

功能连接通常与与STS区域和后扣带皮层的其他部分相互作用的一些其他证据相一致（图5）。扩散束造影（图6）为p24与一些后扣带皮层区域和一些区域10的直接连接提供了证据。

4.4 膝下前扣带皮层区域25

区域25与上前前扣带皮层区域有相似的有效连接，除了区域25与额下回和背外侧前额叶皮层区域没有有效连接，区域25也与中间相邻的（见图1）pOFC有连接。区域25也有一些指向海马体的连接，有趣的是，还有与隔膜的双向连接，其中包括投射到海马体的胆碱能神经元。

4.5 区域10及相关腹内侧前额叶皮层区域（10v、10r、10d、9m）

区域10v、10r、10d和9m被认为他们靠近内侧眶额和前扣带皮层（图1），经常在任务相关的功能磁共振成像，因为他们的有效连接有一些相似内侧眶额皮层和前扣带皮层(图2–4)。值得注意的是，区域10有更多的额极区域连接，特别是10p、p10p和10pp，与这里所考虑的与语言系统更密切相关的区域有不同的有效连接。如前所述，术语“腹内侧前额叶皮层”指的是HCP-MMP图谱中可能包括上前扣带、区域25和这里分析的区域10。

如图2和图3所示，这些区域的有效连接包括与颞上沟（STS）和颞上回的（听觉/语义联想）皮层的有效连接；视觉颞下皮层TE和颞极TG；后扣带皮层（包括31pd、31 pv、7m、d23ab和v23ab），这些都与记忆有关；海马记忆系统（海马和内嗅皮层EC）、前扣带皮层（特别是连接指向的前置区24、d2、32和p32，图3-4)和亚属扣带皮层区域25、内侧眶额皮层（OFC和pOFC）和外侧眶额皮层（47m、47s、47l）有连接。

对于这区域10（图4），方向性强于听觉/语义（STS）区域、海马记忆区（海马、内嗅皮层）、下顶叶区PGi、一些最终的前扣带皮层区域和外侧眶额皮层（区域区域47），这表明这些连接更多地参与vmPFC的输出，而不是输入。相反，从部分后扣带皮层到这些区域10的方向性更强，这表明vmPFC区域10是与记忆相关的输入到达这些区域的重要途径。扩散束造影显示这区域10与眶额皮层和前扣带皮层区域有直接连接（图6）。

4.6 上前扣带回（32pr，24pr，33pr，p32pr，p24pr）

这个区域被厌恶刺激和非奖励激活。如图2、3和S4所示，这些HCP区域彼此之间的有效连接非常相似。从躯体感觉皮层5L、5mv和PFop与胼胝体上ACC区域有有效的连接；从上顶叶7AL和7Am和来自后扣带23d，这是视觉运动部分的一部分以及从内侧眶额皮层11l、13l、OFC和pOFC区域的连接。到中扣带皮层运动前区24dd和24dv、运动前区6和额眼视野FEF、额盖FOP和相关的额盖躯体感觉区躯体感觉岛叶区（如MI、PI、AVI、PoI)以及周围语言区（PSL）有效连接也与视觉运动有关。因此，上前扣带皮层输出到涉及肢体和身体运动的皮层区域。

功能连接与有效连接一致，并提供了与许多早期皮层视觉区域相互作用的证据，一些颞顶叶-枕叶区域（TPO）和与语言相关的STV以及进一步的后扣带区，如DVT、PCV和ProS涉及视觉运动功能。扩散束造影提供了与一些后扣带皮层区域的直接连接证据（图6）。

4.7 眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层与对侧皮层区域的有效连接

对侧有效连接的主要模式是，大多数区域组与相应的对侧区域组联系最紧密，这进一步适用于单个皮层区域。这意味着连接皮层区域层次处理流相互连接主要在同一半球，如图2所示而不是半球之间。也就是说，对侧的连接似乎主要是在两个半球相应的皮层区域之间的连接，至少对于更强的连接。主要的例外是上前扣带皮层区域，它们确实与其他参与躯体运动功能的皮层区域有对侧连接，这可能与前扣带皮层的这一部分参与动作启动以控制身体两侧动作的必要性有关。对侧有效连接一般弱于同侧。

4.8 根据有效连接将皮层区域分组

这里考虑的24个HCP-MMP皮层区域分为6组，外侧眶额皮层、内侧眶额皮层、膝下前扣带皮层，部分基于它们的拓扑结构和细胞结构，以及HCP-MMP1图谱中的大脑划分。它们的有效连接的相似性是通过来自左半球所有180个皮层区域的24个感兴趣区的有效连接之间的皮尔逊相关性来测量的。基于24个大脑区域与其他皮层区域的有效连接的连接矩阵是相似的，但并不完全相同。区域10的腹内侧前额叶区（10r、10v、10d、9m）组彼此之间也有非常相似的有效连接。对于外侧眶额皮层，语言相关区域47s和47l彼此之间具有非常相似的有效连接。对于内侧和外侧眼窝额叶皮层，a47r、p47r、47m、11l和13l区域与大脑其他区域有一些相似的连接。但除此之外，图2-4表明有相当大的差异的有效连接在OFC和ACC。

4.9 皮层下有效连接

特别有趣的是杏仁核与外侧眶额皮层的连接和从内侧眼窝前额皮层指向黑质致密部（SNpc）的有效连接，其中发现多巴胺神经元；内侧眼窝额叶皮层区域pOFC是唯一一个有效连接梅纳特基底核的皮层区域，其中包含投射到新皮层的胆碱能神经元；以及pOFC、前ACC和10r到隔的连接，其中包含投射到海马的胆碱能神经元。这些可能是隔神经元的重要线索，因为其他与隔区有实质性有效连接的皮层区域是海马和v23ab，这是后扣带皮层的一部分，也与情景记忆有关。

5. 讨论

本调查的主要结果见图2-7，并总结在摘要。讨论的重点是对结果中描述的有效和功能连接以及连接的功能的含义。接下来提出的许多观点都是基于图2-7中提供的证据，并在讨论结束时总结了在图7中的总结。

5.1 外侧眶额叶皮层（47s、47l、a47r、p47r、47m）

前岛叶皮层区域如AAIC、AVI、额盖FOP4和FOP5与外侧眶额皮层有连接(图2-6)，考虑到猕猴的初级味觉皮层位于这些前岛叶区域，这为味觉和口腔体感表征提供了一条途径到达眶额皮层。与此相一致的是，灵长类动物外侧眶额皮层的味觉神经元区域接收到来自岛叶初级味觉皮层浅表层的几乎所有锥体细胞。此外，人类的前岛叶区域会被味觉激活。此外，口腔信号的纹理成分，包括粘度和口腔脂肪纹理，不仅由眶额皮质和岛叶的神经元代表，而且还通过激活口腔脂肪和人类眶额皮层的其他纹理信号，脂肪的愉悦感。眶额皮层与腺状前岛叶皮层（AAIC）区域的连接可能涉及自主/内脏功能，通过奖励或惩罚激活，即情绪刺激。

外侧眶额皮层也与梨状（Pir主要嗅觉）皮层，这可能提供一个途径嗅觉输入到达眶额皮层区域和前臼岛叶（AAIC/AVI）是一个区域味觉嗅觉收敛在人类。灵长类动物眶额皮层的许多嗅觉神经元根据与气味相关的味道改变它们的反应，这提供了一种奖励/厌恶价值和主观愉悦度的机制。有趣的是，令人愉快的气味表现在人类的内侧眶额皮层，而不愉快的气味，通常具有三叉神经躯体感觉成分，表现在外侧眶额叶皮层。

人类的外侧眶额皮层与躯体感觉皮层区域也有联系，这为触摸刺激的情感（奖励或惩罚）价值在人类眶额皮层中的表现提供了一条途径。

视觉输入从颞叶TE区域（图2）到达外侧（和内侧）眶额皮层，涉及不变的视觉物体和面部表征。这为视觉刺激的奖励价值提供了一条途径，由眶额皮层的神经元来代表，例如，视觉刺激和味觉刺激等主要强化物之间的联系，在一次试验中就被学习和逆转。期望奖励值在眶额皮层计算，这已在猕猴和人类被证明。当没有获得预期的奖赏时，眶额皮层的非奖赏神经元被激活，这种非奖赏信号表现在人类的外侧眶额皮层和上前扣带皮层。与此相一致的是，人类眶前额皮层的损害会损害快速的奖赏逆转，这对这些患者的情绪变化有很大的贡献。多巴胺奖赏预测错误神经元可能从预期奖赏值和非奖赏眶额皮层神经元接收输入，这些神经元一起需要计算奖赏预测错误。与此相一致的是，OFC区域（与外侧眶额皮层有有效的连接）具有指向黑质致密部（SNpc）和腹侧被盖区（VTA）的有效连接，其中包含多巴胺能神经元。内侧眶额皮层区域也有有效连接向尾状核和伏隔核移动。

眶额皮层的其他视觉神经元对面部表情和手势做出反应，具有情感和社会信号价值，这些输入可能从颞上沟区域接收(STS，图2-5)其中神经元对这些类型的面部表达和运动刺激作出反应。与此相一致的是，人类的外侧眶额皮层接收来自STS区域的输入(图2-6)，眶额皮层损伤的人类在面部表达解码时受损。例如，对发声作出反应的听觉神经元也出现在眶额皮层，与此相一致的是，听觉神经元也出现在多模态STS皮层区域，该区域投射到外侧眶额皮层(图2-6)，对人类眶额皮层的损伤损害声音情绪表达处理。

因此，具有这些输入的眶前额皮层可以通过联想学习多模态表征来建立，例如，包括食物在内的物体的视觉、嗅觉、味觉和体感成分。在包括人类在内的灵长类动物的这些感觉系统中，奖励或惩罚的价值代表在眶额皮层，但不是在更单峰处理的早期皮层阶段。眶额叶皮层向奖赏/惩罚价值表征的转换至少在一定程度上实现，因为它允许视觉输入通过学习与主要（未学习的）强化物，如味觉和体感输入。在神经元水平上，眶额皮层奖赏价值的表现是在一次试验中奖励逆转，通过减少奖励贬值产生的放电，例如在感觉特异性饱腹感期间，以及参考经济价值。有效连接与高分辨率HCPex图集的贡献是，这为开始理解大脑中24个区域的输入和输出提供了一种方法，并且应该为更好地理解相同的图集用于功能磁共振成像激活研究提供基础。

调查还表明，外侧眶额皮层与一些语言相关区域有有效的连接，包括区域44和45（布洛卡区域）、额上语言区域（SFL）和可能涉及语言的区域（(见图2、3和6）。这些连接，以及外侧眶额皮层与颞极（TG）区域的有效连接，与语义表征有关，可能使价值和情感表征包括愉快和不愉快在语言中表现出来，因为眶额皮层区域的激活与刺激的不愉快或愉悦呈线性相关。事实上，外侧眶额皮层可能提供一种奖励和惩罚价值表示达到语言系统，这样他们可以报告为主观愉快或不愉快，并与此一致，激活外侧（和内侧）眶额皮层线性相关的主观报道的愉快和不愉快的味道，嗅觉、触觉和视觉刺激。在这些与语言相关的功能中，区域47s和47l可能特别重要，因为它们与STS和颞极TG区域、与周围sylvian语言区域（PSL）和邻近的TPOJ区域以及与额上额叶语言区域（SFL）的连接(图2-5)，但大多数的外侧眶额皮层区域连接与语言系统所示的连接大多数外侧眶额皮层区域区域44和45和附近的下额叶连接（IFJ）和下额叶沟（IFS）区域（图3），这也是语言系统的一部分。

内侧和外侧眶额皮层之间存在有效的连接（图2-4和7），以及膝前和上前扣带皮层，所以这些区域似乎能够相互影响，并不作为单独的系统运作。

值得注意的是，在接下来的背景下，眶额皮层并没有从躯体运动皮层区域5、6、中扣带运动皮层或后扣带皮层和大多数实施空间处理的顶叶皮层区域接收到有效连接。这与包括人类眶额皮层在内的灵长类动物参与奖赏价值表征，而不是运动反应或行为的证据相一致。

外侧眶额皮层的输出指向海马记忆/导航系统、内侧眶额皮层和部分区域8（8BL、8BL、8Av）、腹内侧部分10个区域（10r、10v、9m）、顶叶PFm（图3）和杏仁核，这些很可能是重要的外侧眶额叶皮层输出路线。值得注意的是，人类杏仁核与这些区域的有效连接相当有限，这仅在外侧眶额皮层的部分区域很明显，47m。这可能与眶额皮层在人类主观情感方面的重要性有关，例如大脑损伤对眼窝额皮层的影响，对杏仁核的影响似乎较不深远。同样有趣的是，人类的杏仁核的有效连接是与外侧眶额皮质相连的，因为两者都特别涉及到对厌恶刺激的行为。

5.2 内侧眶额皮层（11l、13l、OFC、pOFC）

味道、嗅觉、视觉和躯体感觉输入内侧眶额皮层有点类似于外侧眶额皮层，和内侧眶额皮层以及有效连接与外侧眶额皮层，参与类似的价值相关表征和学习，虽然内侧眶额皮层代表奖励价值和激活与主观愉悦相关。

内侧眶额叶皮层确实与海马体记忆系统有有效连接(图2-7)，并提出这为价值相关信息提供了一条途径，即情感的关键，被纳入海马情景记忆，形成第三个情感成分，添加到情景记忆的“什么”和“在哪里”成分。与此相一致的是，眶额叶皮层与与海马体记忆系统相关的后扣带皮层区域（31pv，7m，d23ab）有有效连接。因此，价值表征有两种途径（直接和通过后扣带皮层），在情景记忆提取过程中，情感价值被回忆在眶额皮层。

然而，此外，pOFC是唯一被发现与Meynert基底核有有效连接的皮层区域，其中包括投射到新皮层的胆碱能神经元。基底核中不同的大细胞神经元可能是胆碱能的，对强化（奖励或惩罚）或新的刺激作出反应，都表现在眶额皮层。有人提出，这个内侧眶额皮层系统可能导致了一些与vmPFC损伤相关的记忆损伤，通过损害基底前脑胆碱能系统投射到的新皮层的记忆巩固。此外，在这里还发现了它(图7)，特别是上前前扣带回、膝下前扣带回区域25和区域10r与隔膜有有效的连接，而隔模包含投射到海马的胆碱能神经元。这些腹内侧前额叶区域可能是隔膜神经元的重要区域，因为其他与隔膜区域有效连接的皮层区域是海马和v23ab，这是后扣带皮层的一部分，也涉及情景记忆。根据此，现在提出，人类腹内侧前额叶皮层区域，包括前扣带皮层，损害情景记忆的部分原因是乙酰胆碱释放减少，这可能损害LTP，因此涉及记忆存储。事实上，与此相一致的是，不同的眶额皮层神经元对奖励或惩罚刺激，和其他小说刺激（卷，布朗宁，etal.2005），这是一种进一步的“显著”刺激，可以用来增强记忆存储这些奖励，惩罚，或小说的刺激，这是进化适应性。总之，这三个过程可能对腹内侧前额叶皮层损伤后的记忆缺陷有主要贡献。虽然有人认为计算场景处理类型受到腹内侧前额叶皮层损伤的影响，但考虑到海马及其空间视野神经元参与场景处理，海马上的胆碱能影响可能在包括记忆存储在内的海马功能中非常重要。

OFC区域具有指向黑质致密部（SNpc）的有效连通性，其中包含多巴胺能神经元。多巴胺奖赏预测错误神经元可能从预期奖赏值和非奖赏眶额皮层神经元接收输入，这些神经元一起需要计算奖赏预测错误。伏隔核和缰绳核可能提供了这种影响眶额皮层多巴胺神经元的途径。事实上，内侧眶额叶皮层区域确实有有效连接指向伏隔核和尾状核。

5.3 区域10及相关的腹内侧前额叶皮层区域（10v、10r、10d、9m）

这些区域与内侧和外侧眶额叶皮层连接，有时被称为腹内侧前额叶皮层的一部分，与奖励处理和决策相关的激活以及影响情绪的损害和记忆。这些vmPFC区域与眶额皮层有有效连接。vmPFC还与后扣带皮层、前前扣带皮层和海马系统有很强的有效连接。因此，它似乎与记忆/空间系统和海马体有关。它还与听觉关联STS皮层区域有一些有效的连接，而STS皮层区域也涉及到语义处理。这些vmPFC区域与下外侧和背外侧前额叶皮层区域的连接也很少，这些区域具有与短期记忆和执行功能相关的活动。图7总结了这些vmPFC区域10可以被视为连接内侧和外侧眶额皮层，特别是上前扣带皮层和海马记忆系统的证据。这些vmPFC区域的连接不同于上前前扣带区，即与颞上沟（STS）、颞极（TG）和额上语言（SFL）区域的连接与语言有关。

5.4 膝下前扣带回（s32、a24、p24、p32、d32）和膝下前扣带回（25）

相互连接的连接包括内侧眶额皮层区域（pOFC、OFC、OFC和13l）和vmPFC区域10（与奖励相关）的有效连接，与外侧眶额皮层区域47（激活与不愉快或非奖励事件相关）（见图7），与此一致的是，前扣带皮层的激活发生在与奖赏相关的愉快刺激，包括愉快气味、厕所、触摸和金钱奖励。有效连接直接指向海马体系统（海马体、内嗅皮层和前下丘），这为奖赏相关信息进入海马体系统提供了一条途径，为价值相关的、情感的信息提供海马体情景记忆系统的一部分，并进一步提供导航发生的目标。事实上，它是一个朝向目标的导航的基本方面，而眶额皮层/前扣带系统可以提供与目标相关的信息。与此相一致的是，灵长类海马中的一些神经元对空间视角和奖赏的组合做出反应。

膝下前扣带皮层的其他输出指向前额叶区域8和前额叶皮层区域9，上前扣带的某些部分，进而连接到前运动区域（见下文和图7）和接下来考虑的区域10（图3），这种连接可能与行为与行为相关的奖励或惩罚者之间的学习关联有关，其中膝下前扣带回（和内侧眶额皮层）将提供奖励或目标表征。与此相一致的是，在内侧眶额叶和上前前扣带皮层之间具有高功能连接的个体会受到强烈的抵制，因为他们更有可能是感觉寻求者，并为了获得目标而冒险。

膝下扣带皮层区域25除与前额叶区外，与其他上前扣带皮区具有相对相似的连接性。区域25也与鼻中隔核有很强的连接。

5.5 上前扣带回（32pr，24pr，33pr，p32pr，p24pr）

这些区域确实接收来自眶额叶皮层（例如来自11l、13l、OFC和pOFC）和上前扣带皮层(图2和7)，因此接受评估相关的表征，但相当不同于许多其他脑组，除了来自许多体感和视觉运动区域的连接：躯体感觉皮层5L，5mv和下顶叶PFop；上顶叶7AL和7Am；以及后扣带皮层前背视觉运动部分的相关部分。这组区域的输出到中扣带皮层运动前区24dd和24dv；运动前区域6和额眼视野FEF；额盖FOP和相关的额盖躯体感觉区；体感岛叶区（如MI、PI、AVI、PoI）；以及周围语言区（PSL）。因此，上前扣带皮层输出到涉及肢体和身体运动的皮层区域。这组连接表明，这是前扣带皮层的关键部分，与行为和与行为相关的奖励或惩罚者之间的学习联系有关。为此，眶额皮层的输入提供了奖赏/惩罚表征和连接对于躯体感觉和运动前区域，所需的证据，特别是肢体和身体系统的输出。研究发现，这个大脑区域主要是由惩罚者和非奖励激活的可能是肢体和身体利用运动前皮层输出区域的运动通常是为了避免厌恶刺激。相比之下，上述提出的上前扣带皮层是导航系统的路线，该系统通常用于获得奖励或目标。这可能是一个关于上前和膝部前扣带皮层差异的基本概念。事实上，这是对扣带皮层的行动-奖励结果理论的一个有用的延伸，它提供了证据表明，有两种类型的输出行动从前扣带皮层：一个从前扣带皮层海马系统重要的奖励引导行动空间和导航和另一个从上前扣带皮层重要主要肢体和身体运动学会避免惩罚强化物。这是本研究所产生的一个有趣的结果。

值得注意的是，在奖励逆转任务中，非奖励不仅激活了这里描述的上前扣带皮层区域，还激活了更多的背侧区域，包括区域8BM，也可能被视为上前扣带皮层的一部分，外侧眶额皮层的投射(图2–4)。

5.6 大脑半球间的有效连接

在这里研究的24个大脑区域中，大多数的对侧连接似乎主要是在两个半球相应的皮层区域之间，至少是为了更强的连接。这是一种连接模式，通过连接每个半球内的分层处理流，并限制对侧连接在两个半球之间相似的处理水平上交换活动，从而最小化连接长度，从而减少大脑大小。现在有人提出，这是双半球内连接的一个重要属性，尽管也有例外，如结果中描述的上前扣带皮层与一些对侧运动前皮层区域的连接。

5.7 对理解情绪障碍和个体差异的转化意义

与内侧眶前额叶皮层的连接是所有上前/膝下前扣带皮层区域的特征，因为这些区域的电刺激可减少抑郁可能部分通过激活内侧眶额皮层，这是已知与奖励处理和抑郁相关的关键大脑区域。在这种情况下，记住中眶额皮层是猕猴大脑的关键部位，对大脑的电刺激产生奖赏。与此相关，已经发现胼胝体下电刺激对抑郁症的疗效与内侧眶额皮层的状态有关，刺激也降低了上前扣带皮层的活动，其中代表厌恶和非奖励刺激。

在抑郁症的背景下，它已经发现抑郁症患者的低功能连接的内侧眶额皮层的大脑区域包括内侧颞叶记忆系统，这不仅可能与抑郁症的快感缺乏症，而且低连接不规范化与现代抗抑郁药物治疗。这意味着，寻找能够增加内侧眶额皮层活动或连接的药物来帮助治疗抑郁症的药物可能是有用的。相比之下，抑郁症患者与非奖赏相关的外侧眶额皮层与一些大脑区域的功能连接更高，这与抑郁症的理论是一致的，即抑郁症的一个组成部分是对非奖励的敏感性增加，从而增加了悲伤。与此相一致的是，在有抑郁风险的青少年中，在金钱激励延迟任务中，内侧眼窝额皮层对奖励的敏感性降低，而外侧眼窝额皮层对非奖励（未获胜）的敏感性增加。这些研究大多采用自动解剖标记图谱(AAL)，其中94个皮层区域主要由拓扑结构定义，现在使用HCP-MMP图谱和这里描述的连通性来获取证据是一个优先事项，因为这将提供关于抑郁症中具有不同功能的大脑区域的更详细的证据。例如，抑郁症中眶额皮层与涉及身体形象和自我表征的顶叶区域的连接是否不同，这与抑郁症中可能发生的低自尊有关？

研究发现，内侧眶额皮层具有有效的连接到Meynert基底核和上前扣带到隔膜的有效连接(图7)导致了一种假说，即眶额皮层和前扣带皮层的损伤可能通过破坏基底核和海马的胆碱能干扰而导致记忆损伤。这有助于理解内侧眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层区域脑损伤后的损伤。这也意味着理解这些内侧眶额和上前扣带皮层区域的影响，因为这种电刺激可能会产生对新皮层和海马体的这些胆碱能系统的作用而增强注意力、警觉性和记忆。本文提出，这可能有助于电刺激抑郁症前扣带及相关皮质区域的有益作用。为了了解这些线索是如何正常运作的，我们发现基底核中的不同神经元被奖励、惩罚或新刺激激活，表现在眶额皮层。因此，这些胆碱能神经元可能在存储新记忆特别重要的时候就会影响皮层区域。同样的胆碱能系统也与正常衰老对记忆的影响有关。

这里描述的眶前额皮层和前扣带皮层的连接也有助于更好地理解人格差异。例如，感觉寻求与内侧眶额皮层和前扣带区之间的高连接有关，冒险也是如此，这意味着两者的一个组成部分是对奖励的敏感性及其与行动系统的联系。同样适用于理解在控制食物摄入量的困难，与更高的体重与更高的功能连接内侧眶额皮层，这再次提供了证据，功能或连接的大脑区域的差异可能涉及个体差异，甚至了解这些差异也可能有助于治疗。

5.8 方法评估

使用HCP-MMP表面图谱非常有用，它提供了360个皮层区域。这种水平的分辨率对解决大脑区域之间的连接非常有帮助。例如，通过这种水平的分辨率，可以发现外侧眶额皮层的两个区域（47s和47l）与听觉（可能是语义）区域在颞上语言区域（SFL）和颞极（TG区域，也涉及语义表征）；pOFC是与Meynert（胆碱能）基底前脑核有效连接的主要皮层区域，通过在皮层中释放乙酰胆碱可以促进记忆存储；眶额皮层/vmPFC/前扣带皮层系统的不同部分与额下回和背外侧前额叶皮层的不同区域有连接。这些不同的外侧前额叶区域实现了不同类型的短期/工作记忆；与对侧大脑区域的有效连接主要连接到HCP-MMP图谱中定义的那些小的区域，这为HCP-MMP图谱中用于定义许多不同皮质区域的策略提供了很大的支持。

同时，本文描述的有效连接表明，HCP-MMP中定义的一些区域可以根据它们的连接进行分组，以帮助理解功能。例如，47s和47l具有相似的有效连接，上前扣带皮层的区域之间具有相似的有效连接。

Hopf有效连接算法也非常有用，因为它提供了证据影响的方向（扩散束和功能连接），这是重要的在理解大脑功能如层次处理、记忆存储与回忆，自上而下的注意力等。虽然在所分析的许多有效连接中存在双向效应，但连接往往在一个方向上更强(图4)，正如在皮层系统中所预期的那样。例如，从视觉和其他感觉皮层区域到眶额皮层的有效连接往往比在返回方向上更强。在另一个例子中，从眼窝额叶皮层、vmPFC和前扣带皮层到用于存储的海马系统的有效连接往往比用于记忆回忆的背投射方向更强，这与理论理解一致。在另一个例子中，从上前扣带皮层到运动皮层区域的有效连接往往强于相反的方向，这与胼胝体上前扣带皮层可以驱动运动输出的假设相一致。在某些情况下，在每个方向上的影响是非常不同的。例如，内侧眶额叶皮层11l区域与上前扣带皮层区域a32pr，33pr有相当大的有效连接（0.029），没有返回有效连接。

Hopf有效连接算法已经通过多种方法进行了验证。首先，在交叉验证设计中，将172名被试的数据分成两组，两组的有效连接相关性为0.98。第二，早期视觉皮层区域之间的有效连接与预测的一致，V1-2、3、4的有效连接比反向更强。第三，数据集的功能连接（图5）是给定由Hopf算法测量的有效连接的预期值。第四，测量到的与每个半球（即同侧）的有效连接强于两个半球之间的有效连接，然而，Hopf算法可能存在局限性，该算法的有效连接可以在时刻t和t+tau产生经验测量的功能连接，相关性为0.8（而1.0更好）。此外，虽然该算法测量的有效连接可以在时间t和t+1产生功能连接，但这可能不是产生功能连接的唯一一组有效连接。

这里使用的有效连接度量的实际值被缩放到最大值0.2，但这些区域中的大多数都远远低于此。其原因是早期视觉区域V1到V2之间的有效连接非常强，这设定了所有皮层区域的最大值。Hopf有效连接算法是非线性的，它将有效连接设置为零，不利于生成模型中生成最优t和t+1功能连接矩阵。非零的有效连接值是指那些涉及生成最优功能连接矩阵的值。他们的可靠性通过交叉验证表明，将172名被试分成两组，两组的有效连接是相关的。

5.9 与猕猴神经解剖学研究的比较

与猕猴的神经解剖学发现进行简要比较提供在这里，因为它们在许多情况下为这里所描述的针对人类的证据提供了支持。值得注意的是，猕猴的外侧眶额皮层区域12在人类中被称为区域12/47，在HCP-MMP1图谱中被称为区域47。例如，味觉输入从岛叶初级味觉皮层到达眶额皮层，梨状皮层的嗅觉输入，来自颞下视觉皮层和颞上沟皮层（STSf/v）（内侧OFC 11和13和外侧OFC 12）的视觉输入，以及来自额叶盖和岛叶的体感输入。猕猴与杏仁核的连接主要是外侧眶额皮层区域12o、12m和12l，内侧壁区域24a、b和32。一个“内侧网络”（包括前扣带皮层和区域14与颞上回（STGr）和颞上沟（STSd）背侧以及海马、内嗅皮层和后扣带皮层连接。

5.10 总结推理

这里描述的对人类的新发现现在被纳入图7中引用的有效连接总结中。人类眶额皮层编码内侧眶额皮层的奖赏价值和愉悦度，以及外侧眶额皮层的惩罚价值、不愉快和非奖赏。上前扣带皮层被奖励激活，前扣带皮层被无奖励和惩罚者激活。

1. 图7显示了内侧和外侧眶额皮层的大部分输出是如何指向海马体系统进行记忆和导航的。导航通常是朝着目标前进的，通常是奖励，这种连接为导航提供了目标。研究还提出，这种连接为海马情景记忆系统提供了奖励/惩罚值的关键输入，增加了“什么”、“哪里”和“何时”信息，这也是情景记忆的关键组成部分。vmPFC/前扣带皮层系统的损伤可能通过损害情景记忆的一个关键成分，即奖赏/惩罚/情绪价值成分，导致这些OFC/vmPFC/ACC区域的损伤产生的情景记忆损伤。

2. 从眶额皮层到海马记忆/导航系统的路径都是直接的，并通过腹内侧区域10（10r、10d、10v和9m），上前前扣带皮层和后扣带皮层的与记忆相关的部分（图7）。

3. 内侧和外侧眶额皮层接收味觉、体感、嗅觉、视觉和听觉输入需要构建奖励和惩罚价值表示在这些区域，但更少的皮层区域提供这些输入。味觉和躯体感觉输入提供了关于主要强化物或结果值的信息，而眶额皮层包含视觉和嗅觉神经元，这些神经元可以在一次试验中学习和逆转与主要强化物的关联，因此代表了奖赏预期。

4. 外侧眶额皮层的两个区域，区域47l和47s，特别与颞极（TG）、颞上沟皮层（STS）和额下回相连，包括布罗卡区45和44区。这为关于刺激和事件的愉快或不愉快的主观报告提供了一条途径。

5. 膝下前扣带皮层不同于眶额皮层接收来自运动相关的胼胝体前扣带皮层的输入。与此相一致的是，奖励/惩罚的价值表现在眶额皮层，而不是运动，而膝下前扣带皮层可能与行为更相关。

6. 然而，在前扣带皮层与行为以及行为相关的奖励或惩罚者之间的学习关联有关的背景下，前扣带皮层最有可能参与行动的结果学习是上前扣带皮层，有强大的有效连接与躯体运动区域参与行动，但如图7所示接收输入从内侧眶额皮层和产前前扣带皮层，提出提供奖励/惩罚“结果”信号必要行动结果学习。

7. 腹内侧前额叶区域10（10r、10d、10v）不仅与内侧和外侧眶额皮层区域有效连接，而且与STS中涉及语义和听觉处理的区域有效连接，因此可能提供进入语言系统的内侧通路。这些vmPFC区域与由目标引导的海马体记忆/导航系统相连，而不是身体动作系统。

8. 眶额皮层的重要性的一部分和膝下前扣带回和vmPFC区域在记忆可能是尤其是前前扣带皮层和区域25提供输入隔膜的胆碱能神经元，在海马和记忆存储海马系统发挥重要作用。此外，pOFC区域是唯一与Meynert基底核有效连接的皮层区域，在该区域发现胆碱能神经元投射到新皮层，并可能参与新皮层的记忆巩固。这些关键的OFC和对间隔和基底核的膝下前扣带输入的损伤可能是由OFC/vmPFC/膝下前扣带皮层区域损伤产生的记忆问题的关键组成部分。

6. 结论

到目前为止，我们对人类眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层连接的大部分理解都是基于猕猴重要的神经元束追踪研究。事实上，之前有人尝试在猕猴的解剖学研究基础上合成人类内侧前额叶和眶额皮层的连接，但这与系统的运作方式没有密切联系。事实上，目前的研究在许多方面都超越了早期的研究。首先，它是在人类身上进行的，与猕猴相比，人类的眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层已经有了相当大的发育。第二，目前的研究是基于多模态分割这些和所有其他皮层区域到360个区域，使人类核磁共振研究很容易映射到连接空间，通过使用这个HCP-MMP分割在这里描述。第三，本研究超越了猕猴的解剖研究通过提供一个大脑区域的生理效应，这取决于因素除了解剖途径是否存在考虑因素如突触强度，树突神经元的终止，这是一个重要的区别向前和反向投影路径的大脑皮层。第四，这里使用的有效连接度量分别提供了关于两个方向上连接的相对强度的证据(见图2–4)。此外，有效连接是通过因果、生成的模型来衡量的，在这方面超越了功能连接。第五，目前的方法正在导致新的概念，关于眶额皮层、vmPFC和前扣带皮层的组织。这些如上所述，包括从内侧眶额皮层到前扣带皮层的连接为外部观察空间的行动提供了一条途径，通过与后扣带皮层、顶叶区和海马体的连接与奖励连接；从上前扣带皮层，通过与躯体运动区域如区域6和区域5和中扣带运动皮层的连接，对惩罚或奖励刺激做出反应；部分外侧眶额皮层区域47和部分腹内侧前额叶区域10与语言相关的皮层区域有连接。