5+单基因泛癌范文式教学,适合小白学习

2023-11-07 14:44

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今天给同学们分享一篇生信文章“Comprehensive Pan-Cancer Analysis of KIF18A as a Marker for Prognosis and Immunity”,这篇文章发表在Biomolecules期刊上,影响因子为5.5。

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结果解读:

KIF18A的表达及其在泛癌中的诊断价值

TIMER数据库被用来分析KIF18A在全癌症和正常组织中的表达情况。结果表明,与正常组织相比,KIF18A在16种癌症中的表达上调,包括BLCA、BRCA、CESC、CHOL、COAD、ESCA、GBM、HNSC、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、READ、STAD和UCEC(图1A)。由于TIMER中的一些肿瘤没有正常组织,作者将TCGA与GTEx结合起来研究KIF18A在33种肿瘤中的表达情况,发现与相应的正常组织相比,KIF18A在27种肿瘤中的表达上调。然而,与正常组织相比,LAML和TGCT中KIF18A的表达较低(图1B)。根据HPA数据库,KIF18A在KIRC、LIHC、UCEC、LUAD、LGG和PAAD中高度表达(图1C),并通过A-431、U-2OS和U-251 MG细胞的免疫荧光定位获得了KIF18A的亚细胞定位,包括细胞核、微管和内质网。KIF18A主要位于微管和细胞质中。在U-2 OS细胞中,KIF18A不仅位于微管和细胞质中,还位于细胞间的桥梁上(图1D)。

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KIF18A与临床病理数据的关系

随后,作者探讨了KIF18A与病理特征之间的关联。对于T分期,ACC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、PAAD和PRAD的高T分期中KIF18A的表达较高,而SKCM的高T分期中KIF18A的表达较低(图2A)。在ACC、KICH、KIRC、KIRP、LIHC、LUAD、LUSC、STAD和UCEC的晚期阶段,KIF18A的表达较高(图2B)。在具有淋巴结转移的患者中,KICH、KIRC、KIRP、LUAD、LUSC、PRAD、THCA和UVM中KIF18A的表达水平较没有淋巴结转移的患者更高。然而,在COAD中,具有淋巴结转移的患者中KIF18A的表达水平较没有淋巴结转移的患者更低(图2C)。在BLCA、CHOL、HNSC、KIRC、LIHC、OV、PAAD和UCEC中,KIF18A在更高的组织学分级中表达更高(图2D)。作者发现KIF18A与33种肿瘤中的Ki67指数呈中度至高度相关(R > 0.4)(图2E)。此外,ROC曲线评估了KIF18A在33种肿瘤中的诊断意义。作者发现KIF18A在20种癌症中具有较高的诊断价值(AUC > 0),表明KIF18A在肿瘤诊断中起着关键作用。

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KIF18A的预后价值

作者选择OS、DSS和PFI来研究KIF18A在全癌症中的预后。高KIF18A表达在ACC、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO和PAAD中与不利的OS相关。然而,在READ和THYM中,高KIF18A表达与有利的OS相关(图3A、B)。至于DSS,KIF18A高表达在ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、MESO和PAAD中与较短的DSS相关(图3C、D)。结果显示,KIF18A过表达在ACC、BLCA、KICH、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD、PAAD、PCPG、PRAD和SARC中与较短的PFI相关(图3E、F)。因此,ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD和PAAD中的KIF18A过表达与较短的OS、DSS和PFI相关。此外,时间相关的ROC曲线表明,在ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LAUD和PAAD中,KIF18A的1年、3年和5年OS均在0.6以上。这些发现表明,KIF18A是ACC、KIRC、KIRP、LGG、LIHC、LUAD和PAAD的独立预后标志物。

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KIF18A与免疫细胞浸润之间的相关性

作者使用Spearman相关性分析探索了KIF18A表达与24种免疫细胞浸润之间的关联。在33种癌症中,KIF18A与Th2细胞浸润水平呈正相关,其中16种癌症的相关系数大于0.6(图4A、B)。KIF18A表达与31种癌症中的T辅助细胞呈正相关。在大多数癌症中,KIF18A与其他22种免疫细胞的浸润呈正相关或负相关。随后,作者使用ESTIMATE算法计算了KIF18A与33种癌症类型的基质评分和免疫评分之间的关系。在ACC、CESC、GBM、LUAD、LUSC、OV、SARC、STAD和TGCT中,KIF18A表达与基质评分和免疫评分呈负相关,但与KIRC、LGG和THCA中的基质评分和免疫评分呈正相关。在某些癌症中,KIF18A表达与基质评分或免疫评分呈正相关或负相关。BLCA、CHOL、COAD、DLBC、KICH、MESO、READ、SKCM、UCS和UVM的KIF18A表达与基质评分和免疫评分之间没有关联(图4C)。

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KIF18A与免疫调节基因之间的关系

作者还调查了33种肿瘤中KIF18A与免疫调节基因的关系,包括MHC、免疫刺激基因、趋化因子和趋化因子受体。在某些癌症中,KIF18A的表达与免疫调节基因呈显著正相关(图5A-D)。此外,作者发现KIF18A与PD-1、PD-L1、CTLA4、TIGIT、LAG3、HAVCR2和PDCD1LG2等免疫检查点在许多癌症中呈正相关(图5E)。

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KIF18A的突变分析

作者使用cBioPortal数据库讨论了KIF18A基因在全癌症中的遗传变异。KIF18A的遗传变异频率在UCEC中最高(6.62%),主要以突变形式存在。KIF18A的第二和第三高频率出现在SKCM(4.42%)和BLCA(3.65%),同样主要以突变形式存在(图6)。

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KIF18A与TMB、MSI、MMR基因之间的关系

作者还对KIF18A表达与TMB和MSI之间进行了相关性分析,这些指标与免疫检查点抑制剂(ICIs)的敏感性显著相关。在ACC、BLCA、BRCA、COAD、KICH、KIRC、LAML、LGG、LUAD、LUSC、PAAD、PRAD、SARC、STAD和UCS中,KIF18A与TMB呈显著正相关,与THCA和THYM呈负相关(图7A)。KIF18A在COAD、GBM、LUSC、SARC和STAD中与MSI呈正相关,在DLBC和PRAD中呈负相关(图7B)。此外,KIF18A在大多数癌症中与MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM呈正相关,但在KIRC、LGG和THYM中与EPCAM呈负相关(图7C)。

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KIF18A表达与DNA甲基化和RNA甲基化之间的关系

作者使用UALCAN数据库检测了KIF18A在各种肿瘤中的DNA甲基化水平,结果显示BLCA、HNSC、KIRP、LIHC、PRAD和UCEC中KIF18A的甲基化水平低于正常组织;这可能解释了这些肿瘤中KIF18A表达高的原因。KIRC、LUSC和PAAD中观察到甲基化水平增加(图8A)。作者使用MethSurv对KIF18A的每个CpG位点进行了DNA甲基化水平分析和生存分析。如图8B所示,KIF18A有14个甲基化探针,如cg19562854、cg16786315、cg10470873、cg16497921、cg08967200、cg14744160、cg23490773、cg27309677、cg21046078、cg20566942、cg21118186、cg14927277、cg19372491和cg06544937。超甲基化的cg08967200在ACC中预示着良好的预后,但在BLCA、HNSC、KIRC和LIHC中预后不佳。超甲基化的cg10470873在ACC、KIRC和LGG中预后良好,但在KIRP、SKCM、STAD和UCEC中预后不佳。Cg19562854的超甲基化在ACC、LGG、MESO和PAAD中预后良好,但在BLCA、COAD、KIRP和LIHC中预后不佳。cg16497921的高甲基化与KIRC和SARC的良好预后有关,但与CESC、KIRP、LAML、LIHC和UCEC的不良预后相关。COAD、ESCA、LIHC、PAAD和UCEC中cg16786315的高甲基化表示预后不良。然而,在KIRC、SARC和SKCM中,cg16786315的低甲基化表示预后不良(表S1)。KIF18A可能通过甲基化影响癌症患者的预后。此外,在大多数癌症中,KIF18A与m6A、m5C和m1A调控基因呈正相关。然而,在LAML中,KIF18A与m1A调控基因无关,并与少数m5C和m6A调控基因相关(图8C)。KIF18A可能通过影响RNA甲基化调控基因的表达水平发挥致癌作用。

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KIF18A的单细胞功能分析

为了进一步研究KIF18A在肿瘤中的潜在作用,作者利用CancerSEA在单个细胞水平上调查了KIF18A的功能(图9A)。研究结果显示,KIF18A与胶质瘤的细胞周期、增殖和侵袭呈正相关。在LUAD中,KIF18A与细胞周期、DNA损伤、DNA修复、转移和增殖呈正相关。SKCM中,KIF18A的表达与细胞周期、增殖和DNA损伤呈正相关。在RCC中,KIF18A与DNA损伤、分化、凋亡呈正相关,而与细胞周期、DNA修复、DNA损伤和增殖呈正相关。然而,在UVM中,KIF18A与DNA修复、DNA损伤、凋亡和EMT呈负相关(图9B)。

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药物敏感性分析

作者使用GSCALite来研究KIF18A在肿瘤中的药物敏感性。KIF18A的表达与AZD7762、Elesclomol、NSC-207895、QL-VIII58、TW37、Temsirolimus和Y-39983的50%抑制浓度(IC50)值呈负相关。此外,KIF18A的表达与AZ628、CI-1040、Eriotinib、Lapatinib、Nutlin-3a、PD-0325901、PLX4720、RDEA119、SB590885、Trametinib、VX-11e和selumetinib等12种药物的IC50值呈正相关(图10)。

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KIF18A的蛋白质相互作用网络和富集分析

为了进一步研究KIF18A在肿瘤发生中的潜在影响,作者从GeneMANIA数据库中提取了与KIF18A相关的40个基因,进行了GO和KEGG富集分析(图11A)。生物过程(BP)富集分析显示,与KIF18A相关的基因主要参与染色体分离、有丝分裂核分裂、核染色体分离和姐妹染色单体分离。分子功能(MF)富集分析显示,KIF18A在肿瘤发生中的作用与微管结合、微管结合蛋白活性和运动活性有关。作者发现,与KIF18A相关的基因在细胞组分(CC)富集分析中富集于染色体、着丝粒区域、着丝粒和紧凑染色体着丝粒(图11B)。此外,KEGG通路分析显示KIF18A参与了一些通路,如细胞周期、卵母细胞减数分裂、孕激素介导的卵母细胞成熟等(图11C)。随后,作者应用GSEA确定了KIF18A在肿瘤中的生物功能。作者发现KIF18A主要参与了大多数癌症的细胞周期、同源重组和DNA复制(图11D)。这些结果表明了KIF18A在肿瘤发生中的分子机制。

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IHC对KIF18A在某些肿瘤中高表达的验证

为了进一步阐明KIF18A蛋白在肿瘤组织和正常组织中的表达差异,作者从首都医科大学北京地坛医院病理科选择了10例癌症和10例癌症及其相应的正常样本进行IHC研究。IHC的半定量评分表明,与相应的正常组织相比,KIF18A蛋白在LIHC(图12A)和PAAD(图12B)中显著过表达。KIF18A在肿瘤中的过表达增加了KIF18A作为治疗这些癌症的新靶点的可信度。

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KIF18A在LIHC和PAAD中被视为独立标记

作者使用逻辑回归分析来估计TCGA数据库中LIHC和PAAD中KIF18A表达与临床特征之间的相关性。单因素分析证实,T分期、病理分期和KIF18A表达是LIHC OS的重要预后因素。通过多变量分析,KIF18A的表达被确定为LIHC的独立预后因素(图13A,B)。就PAAD而言,单变量分析显示OS具有统计学意义,并受T分期、N分期和KIF18A表达的影响,进一步的多变量分析表明,N分期和KIF18A表达被视为独立的预后因素(图13C,D)。总之,通过单变量和多变量分析,KIF18A的表达被认为是LIHC和PAAD预后不良的标志。

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总结

作者的研究系统地调查了KIF18A的表达与几种癌症的临床特征、预后、突变状态、DNA甲基化、RNA甲基化、TME、TMB、MSI、MMR和药物敏感性显著相关,这有助于作者更好地了解KIF18A在全癌中的潜在作用。


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