统计教程｜PASS实现2x2交叉设计两均数比较时临床等效性试验的样本量估计

交叉设计（cross-over design）作为一种将自身对照和组间比较相结合的设计方法，它通过按事先设计好的试验次序（sequence），对每个受试者（subject）在整个试验的不同阶段（period）均接受不同的处理，使得相比平行组设计具有更高的试验效率，在自愈性慢性疾病、药物生物利用度和生物等效性研究方面广泛运用。

等效性检验是临床试验中评价新药疗效常用的一种方法。新药临床试验中，常采用交叉试验设计比较两种或多种药物的疗效差异，如国产药是否可以代替进口药，中药、天然药是否可以代替化学药，口服药是否可以代替针剂，低剂量是否可以代替高剂量等。此时应该用等效性检验（equivalence test）。

这里主要介绍研究设计为2x2交叉设计，主要评价指标为定量资料为高优指标时，两个均数比较时等效性试验的样本含量估算的主要计算公式：

​公式中n代表每组所需的样本含量；σ代表个体前后差值的标准差；ε为阳性试验组与对照组的均数之差（ε=μT-μC≥0）；Δ表示具有临床意义的非劣效界值；Z1-α表示标准正态分布的第1-α分位数或单侧α界值、Z1-β/2表示标准正态分布双侧β界值，Z1-α和Z1-β/2均可通过查阅Z值表获得。

本节将主要讲解采用PASS15软件实现2x2交叉设计两样本均数比较时临床等效性试验的样本所需的样本含量估计方法。

例：一项临床试验研究某新型降压药治疗高血压的作用，与对照药品进行两组平行交叉对照设计。A组先服用新降压药1个月，经过2周洗脱期后开始服用对照药1个月；B组反之。如果新型降压药比对照药品平均多降收缩压5mmHg，则认为有价值推广。估计新型药物和对照药品收缩压降低值差值的标准差为15mmHg。规定α=0.05，检验效能（1-β）=0.9，临床等效界值Δ=10，双侧等效性检验需要多少样本？

解析：本例是个2x2交叉设计的两样本均数比较等效性检验的临床研究，其主要结局指标是收缩压降低值，是连续型变量，主要确定了五个参数：①两组均值的差值=5mmHg，此时采用PASS等软件和公式计算所需样本量会有相差；②两组差值的标准差=15mmHg；③临床上的等效界值Δ=10mmHg；④α=0.05；⑤检验效能（1-β）=0.9，即β=（βL+βU）=0.05+0.05=0.1。

PASS软件样本含量估算：

01 PASS主菜单进入样本含量估算设置界面：

打开PASS15软件，①点击Means菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏；→②点击Cross-Over(2x2)Design菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏；→③点击Equivalence；→④点击Equivalence Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design→弹出Equivalence Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design对话框进入2x2交叉设计两均数比较时等效性检验的样本含量估计界面，详见操作示意图（图1）。

或通过①点击Equivalence菜单并双击或其前面的“＋＋”展开子菜单栏→②点击Means→③找到Equivalence Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design，点击→④点击弹出Equivalence Tests for the Difference Between Two Means in a 2x2 Cross-Over Design对话框进入2x2交叉设计两均数比较时等效性检验的样本含量估计界面。

02 PASS样本含量估算参数设置：

①Solve For：Sample Size，首先说明我们本次所求的结果为样本含量；→②Power：0.90，由于本次两组均值之差为5≠0，为了使得PASS软件与计算公式计算的样本量结果一致，本次β取单侧，即β=βL=βU=0.05，单侧的把握度为95%（注：如果两组均值之差为=0，则β取双侧，即β=βL+βU=0.1，总把握度1-β为90%）；→③Alpha：0.05设定其检验水准α=0.05；→④|EU|（Upper Equivalence Limit）：10，指定等效界值上限为10；→⑤-|EU|（Lower Equivalence Limit）：-Upper Limit，指定等效界值下限为上限的负值；→⑥D（True Difference）：5，指定试验组与对照组的两均数之差，本例μT-μC=5mmHg（常假设为0）；表明差值的均值为5mmHg；→⑦Specify S as Sw，SdPeriod，or SdPaired：SdPaired=Std Dev of Paired Differences），指定标准差的类型（三种类型的方差：方差分析的均方差Sw、每个样本阶段间变化的标准差SdPeriod 和对子间差值标准差SdPaired，选择不同方差意味着提供的公式也不一样，用户可以根据实际情况合理选用），本例S设为对子间差值标准差；→⑧S（Value of Sw，SdPeriod，or SdPaired）：15，个体前后差值的标准差，本例标准差估计值=15mmHg；→⑨点击Calculate按钮，完成2x2交叉设计两均数比较时等效性试验的样本含量估算，详见操作示意图（图 2）。

03 PASS样本含量估算结果：

由图3可知，PASS软件给出2x2交叉设计两样本均数比较时等效性检验的结果主要有：样本含量估算的结果、相关参考文献、样本量估算报告中出现各名词的定义、对计算结果的总结描述以及假定脱落率为20%时所需的样本含量估计结果和其各名词的相关定义。由于脱落率不同研究结果各不相同，故本次不看脱落率为20%的相关结果。由结果可知，PASS计算的本次总样本含量（N）=试验组样本含量+对照组样本含量=99例，而在2x2交叉设计中，一般为1：1设计，故本研究每组最少例数为50例（49.5向上取整）病人，总共需要100例（和计算公式的结果一致）。

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