日本ips技术攻克疑难病病理，药品开发指日可待

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伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL）是一种很罕见的疾病，相信很多人光是看到名字就一头雾水吧，但其实这是一种成年发病的遗传性脑小血管病，医学家Sourander等人于1977年首先报道了该病的临床特征：通常于中年起病，临床表现为偏头痛、反复发作性脑梗死、认知损害且伴有精神症状，呈进行性加重，最终导致严重的残疾和痴呆。这种病发病率小，目前没有有效的治疗手段，一旦罹患就很难康复。但即使是这样，日本研究人员还是没有放弃这种冷门疾病的治疗希望，他们通过ips细胞建立模型还原了CADASIL的致病机制，这对研发治疗药物有非常大的帮助。

CADASIL是什么？

CADASIL为系统性血管疾病，病变常累及外周血管。心肌缺血在CADASIL患者中并不少见，可能是由于相关病理学改变累及冠状动脉微血管所致。5％～10％的CADASIL患者会出现癫痫发作，常表现为卒中之后的强直阵挛发作。癫痫发作亦可作为疾病的首发症状，但很少作为主要症状，其发生可能与脑小动脉病变以及脑组织缺血缺氧有关。

CADASIL作为一种单基因家族性脑小血管疾病，病情进行性加重，患者晚期常因合并肺部感染、尿路感染等并发症死亡。目前尚无有效的治疗方法，主要是针对急性卒中、偏头痛、痴呆、精神异常等进行理疗、药物抗抑郁、抗癫痫等对症支持治疗。对于药物的选择，因CADASIL病为非动脉粥样硬化性小血管病，部分患者影像学表现为微灶性出血，故对抗血小板聚集药物、抗凝药物的选择需慎重。由于缺乏有效的治疗手段，目前认为预防是最好的措施。积极控制可控危险因素如高血压、吸烟、高血脂对延缓病情进展及预后至关重要。同时，心理治疗对于患者及其家属也是必不可少的。

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CADASIL多中年起病，无性别差异，主要临床表现为偏头痛、皮质下缺血事件、认知功能减退和情感障碍，且大致随自然病程进展演变。偏头痛通常是CADASIL的首发症状，在其他国家人群中较中国患者更常见，且多为有先兆偏头痛。结合已发表的中国CADASIL家系资料推测，若偏头痛不是首发症状，则可能整个病程中都不会发生。脑梗死／短暂性脑缺血发作是CADASIL的最常见临床表现，表现为典型的腔隙性梗死，在病程中可反复多次出现。认知功能减退也是CADASIL的突出症状，常首先表现为注意力改变和执行功能障碍，然后随着疾病进展(常于首发症状出现后20～30年)出现皮质下痴呆。情感障碍在CADASIL早期表现为轻微的性格和行为异常，易被忽视，持续抑郁或抑郁躁狂交替往往在病程晚期出现。其他精神症状如精神分裂、适应障碍、人格障碍、药物成瘾等情况相对较少。

治疗转机

日本国立循环器研究中心于3月16日宣布，他们从遗传性脑小血管病CADASIL患者的ips细胞中诱导分化出了血管壁细胞，并在试管中成功再现了其病态。这是研究中心脑神经内科的猪原匡史部长和病态代谢部的山本由美兼职研究员、京都大学ips细胞研究所的井上治久教授、该大糖尿病内分泌营养内科的兽根正胜副教授的研究小组共同努力得出的结论，目前研究成果已经发布在了「Molecular Brain」网络版上。

这种病发病率为十万分之几，最近的一组基因解析报告中表明，每100人中就有1人拥有引发CADASIL的NOTCH3变异基因。而为了开发脑梗塞的治疗药物，研究人员利用病态再现模型有望解明此病的病态机制。

研究人员不仅要解明病态机理，还想探索出针对性治疗药物。研究小组首先改良以往血管内皮细胞的分化诱导手法，确定了将成熟的血管壁细胞从患者ips细胞中分化诱导出来的手法，再通过这种新型手法分化诱导而来的细胞壁，复制了NOTCH3蛋白的细胞外聚集，确定CADASIL的病理中有细胞骨架肌动蛋白纤维结构异常和PDGFRβ的增加。

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另外，CADASIL患者的血管壁中可以观察到GOM (Granular osmiophilic material)凝聚体，并且可以观察到notch3细胞外部份和htra1蛋白质。这说明患者ips细胞由来的壁细胞可以作为CADASIL可信的病态模型。

而和健康控制群相比较的结果，CADASIL壁细胞的细胞游走功能亢进，这与变异notch3过度表达PDGFRβ有关。已知PDGFRβ与血管壁细胞的增殖和游走切换有关，CADASIL的壁细胞中，由于PDGFRβ过度表打，血管新生时的增殖和游走切换不能正常运作，与血管形成不稳定粘连，研究小组认为这就是CADASIL的起因，今后通过CADASIL的病态模型，不仅可以查明更详细的病态机制，还可以用于探索治疗药物。

IPS细胞作为我们老生常谈的话题，相信大家都有基本的了解了（没了解过的可以戳下方链接哦），未来医学界的趋势便是从细胞这么微观的层面去解决宏观问题，用性价比最高的方式来缓解病人的痛苦，感谢日本的科学家一直在发展细胞科技，也期待将来这项技术可以不再小众，让更多的患者受惠！​​​​