最强学二代，父子双双拿诺奖

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新鲜出炉

2022年的诺贝尔生理学或医学奖授予了瑞典遗传学家Svante Pääbo。他的主要贡献为完成了对尼安德特人的基因组测序(某种意义上是不是可以说今年的诺贝尔医学或生理学奖颁给了生物信息学领域)，用Karolinska Institutet官方的话来说：这是一项看似不可能完成的任务[1]。

父子档

值得一提的是，Svante Pääbo教授(其母为Karin Pääbo，爱沙尼亚化学家)的父亲Sune Bergström是一位生物化学家，于1982年与其他两位科学家分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖，这种现象甚至在诺奖的历史上多次出现，截至发稿时间，目前共有七对父子先后或同时获得过诺贝尔奖，其余六对分别是布拉格父子[3]，波尔父子[4]，汤姆逊父子[5]，西格巴恩父子[6]，科恩伯格父子[7]，奥伊勒—凯尔平[8]和其子乌尔夫·冯·奥伊勒[9]。

Pääbo的科研之路

言归正传，Svante Pääbo获此殊荣主要是其完成了对尼安德特人(当今人类已灭绝的近亲)的基因组进行测序，他发现了以前不为人知的古人类Denisova。重要的是，Pääbo还发现，在大约 70,000 年前迁出非洲之后，这些现已灭绝的古人类向智人转移了基因。这种古老的基因流向现代人类在今天具有生理相关性，这为人类起源的学说补上了重要一环，也有助于理解我们的免疫系统对感染的反应[10]。

人类起源

人类起源这一问题自古以来就困扰着我们，因此古生物学和考古学对于人类进化的研究很重要。研究表明，解剖学上的现代人类(智人)大约在 30 万年前首次出现在非洲，而我们已知的最近亲属尼安德特人在大约40万年前到3万年前在非洲以外地区发展并居住在欧洲和西亚。大约7万年前，一群智人从非洲迁移到中东，然后走遍了地球的各个角落。因此，尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。但是我们对我们与已灭绝的尼安德特人的关系了解多少？线索可能来自基因组信息。到1990年代末，几乎整个人类基因组都已测序(还有一些重复序列难以测序)。这是一项相当大的成就，这使得后续研究不同人群之间的遗传关系成为可能。然而，研究当今人类与已灭绝的尼安德特人之间的关系需要对从古代标本中回收的基因组DNA进行测序。

DNA提取

这项任务的挑战非常之大，因为随着时间的推移，DNA会被降解成短片段。几千年后，只剩下微量的DNA，剩下的部分被细菌和当代人类的DNA大量污染(图1)。Pääbo团队开始开发提取并研究尼安德特人DNA的方法，这项工作持续了几十年。
图1

粒体DNA

早期由于基因组DNA极难获取**，Pääbo**首先分析了自尼安德特人线粒体的 DNA——细胞中含有自身 DNA 的细胞器。线粒体基因组很小，只包含细胞中遗传信息的一小部分，但它存在数千个拷贝，增加了成功的机会。Pääbo凭借他精巧的方法，设法从一块40,000年前的骨头中测序了一个线粒体DNA区域。这是人类第一次获得了来自已灭绝亲属的序列。与当代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在基因上是不同的。

基因组测序

由于对小线粒体基因组的分析只提供了有限的信息，Pääbo仍没有放弃对尼安德特人核基因组进行测序的巨大挑战。在德国莱比锡建立马克斯普朗克研究所，Pääbo和他的团队不断改进从古骨遗骸中分离和分析DNA的方法。研究团队利用新技术的发展，使 DNA 测序变得高效。Pääbo还聘请了几位具有群体遗传学和高级序列分析专业知识的关键合作者。在 2010 年，第一个尼安德特人基因组序列被发表。比较分析表明，尼安德特人和最近的共同祖先智人生活在大约 80万年前。Pääbo和他的同事调查尼安德特人与来自世界不同地区的现代人类之间的关系后发现，来自尼安德特人的 DNA 序列与来自欧洲或亚洲的当代人类的序列比来自非洲的当代人类的序列更相似。这意味着尼安德特人和智人在他们数千年的共存期间进行了杂交。在具有欧洲或亚洲血统的现代人类中，大约1-4%的基因组来自尼安德特人(图2)。

图2

Denisova

2008 年，在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块4万年前的手指骨碎片。这块骨头含有保存得非常完好的 DNA，Pääbo的团队对其进行了测序。结果引起了轰动：与尼安德特人和现代人类的所有已知序列相比，DNA序列是独一无二的。Pääbo发现了一种以前不为人知的人类，它被命名为丹尼索瓦。与来自世界不同地区的当代人类的序列比较表明，丹尼索瓦和智人之间也发生了基因流动。这种关系首次出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中，那里的个体携带高达6%的丹尼索瓦DNA。Pääbo的发现使人们对我们的进化史有了新的认识。在智人迁出非洲的时候，至少有两个灭绝的人类种群居住在欧亚大陆。尼安德特人生活在欧亚大陆西部，而丹尼索瓦人则居住在该大陆的东部地区。在智人向非洲以外的扩张和向东迁移的过程中，他们不仅遇到了尼安德特人并与之杂交，还与丹尼索瓦人进行了杂交（图 3）。

古基因组学

通过他的开创性研究，Svante Pääbo建立了一个全新的科学学科——古基因组学。在最初的发现之后，他的团队已经完成了对来自已灭绝人类的几个额外基因组序列的分析。Pääbo的发现建立了一种独特的资源，被科学界广泛用于更好地了解人类进化和迁移。用于序列分析的新的强大方法表明，古老的人类也可能与非洲的智人混合。然而，由于热带气候中古代DNA的加速降解，尚未对非洲已灭绝古人类的基因组进行测序。多亏了 Svante Pääbo的发现，我们现在了解到来自我们已灭绝亲属的古老基因序列会影响当今人类的生理机能。一个这样的例子是EPAS1基因的丹尼索瓦版本，它赋予了在高海拔地区生存的优势，并且在当今的藏人中很常见。其他例子是影响我们对不同类型感染的免疫反应的尼安德特人基因。

独一无二的智人

智人的特点是其具有创造复杂文化、先进创新和具象艺术的独特能力，以及穿越开阔水域并生活在我们星球各个地方的能力(图4)。尼安德特人也以群居方式生活，并且有大脑袋(图4)。他们也使用工具，但这些工具在数十万年的时间里发展得很少。直到通过Pääbo的开创性工作确定了智人与我们最近的已灭绝亲属之间的遗传差异。正在进行的激烈研究侧重于分析这些差异的功能影响，最终目标是解释是什么让我们成为独特的人类。

图4

Pääbo的代表性出版物

Krings M, Stone A, Schmitz RW, Krainitzki H, Stoneking M, Pääbo S. Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997:90:19-30.

Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M, Patterson N, Li H, Zhai W, Fritz MH, Hansen NF, Durand EY, Malaspinas AS, Jensen JD, Marques-Bonet T, Alkan C, Prüfer K, Meyer M, Burbano HA, Good JM, Schultz R, Aximu-Petri A, Butthof A, Höber B, Höffner B, Siegemund M, Weihmann A, Nusbaum C, Lander ES, Russ C, Novod N, Affourtit J, Egholm M, Verna C, Rudan P, Brajkovic D, Kucan Ž, Gušic I, Doronichev VB, Golovanova LV, Lalueza-Fox C, de la Rasilla M, Fortea J, Rosas A, Schmitz RW, Johnson PLF, Eichler EE, Falush D, Birney E, Mullikin JC, Slatkin M, Nielsen R, Kelso J, Lachmann M, Reich D, Pääbo S. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010:328:710-722.

Krause J, Fu Q, Good JM, Viola B, Shunkov MV, Derevianko AP, Pääbo S. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010:464:894-897.

Reich D, Green RE, Kircher M, Krause J, Patterson N, Durand EY, Viola B, Briggs AW, Stenzel U, Johnson PL, Maricic T, Good JM, Marques-Bonet T, Alkan C, Fu Q, Mallick S, Li H, Meyer M, Eichler EE, Stoneking M, Richards M, Talamo S, Shunkov MV, Derevianko AP, Hublin JJ, Kelso J, Slatkin M, Pääbo S. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 2010:468:1053-1060.

Meyer M, Kircher M, Gansauge MT, Li H, Racimo F, Mallick S, Schraiber JG, Jay F, Prüfer K, de Filippo C, Sudmant PH, Alkan C, Fu Q, Do R, Rohland N, Tandon A, Siebauer M, Green RE, Bryc K, Briggs AW, Stenzel U, Dabney J, Shendure J, Kitzman J, Hammer MF, Shunkov MV, Derevianko AP, Patterson N, Andrés AM, Eichler EE, Slatkin M, Reich D, Kelso J, Pääbo S. A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science. 2012:338:222-226.

Prüfer K, Racimo F, Patterson N, Jay F, Sankararaman S, Sawyer S, Heinze A, Renaud G, Sudmant PH, de Filippo C, Li H, Mallick S, Dannemann M, Fu Q, Kircher M, Kuhlwilm M, Lachman

参考

[1]https://www.nobelprize.org/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Svante_P%C3%A4%C3%A4bo[3]https://en.wikipedia.org/wiki/William_Henry_Bragg
[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Niels_Bohr
[5]https://en.wikipedia.org/wiki/J._J._Thomson
[6]https://en.wikipedia.org/wiki/Manne_Siegbahn
[7]https://en.wikipedia.org/wiki/Roger_D._Kornberg
[8]https://en.wikipedia.org/wiki/Hans_von_Euler-Chelpin
[9]https://en.wikipedia.org/wiki/Ulf_von_Euler
[10]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2022/press-release/