硼中子俘获疗法进展（Advances In Boron Neutron Capture Therapy，IAEA，2023）

本文主要是介绍硼中子俘获疗法进展（Advances In Boron Neutron Capture Therapy，IAEA，2023），希望对大家解决编程问题提供一定的参考价值，需要的开发者们随着小编来一起学习吧！

前言

硼中子俘获疗法是一种组合癌症疗法，利用适当能量的外部中子束和优先聚集在患者肿瘤组织中的含10B药物。中子和硼原子核之间的核反应产生一个α粒子和一个反冲的7Li原子核，对肿瘤细胞造成高度的局部损伤。这一概念虽然简单，最早由G. Locher于1936年提出，但实施起来很有挑战性，涉及到真正的多学科团队。过去的一个困难是，全世界几乎没有足够强度和所需能量的中子源用于硼中子俘获疗法。唯一合适的中子源是研究反应堆，分布在世界各地的大学和政府实验室。研究反应堆不是临床环境，虽然进行了许多临床试验，一些中心报告了令人鼓舞的结果，但接受治疗的患者人数很少，不同中心的结果比较也不简单。2001年，原子能机构发表了《中子俘获疗法的现状》（IAEA-TECDOC-1223），其中总结了基于反应堆源的照射场状况。

在过去的二十年里，参与硼中子俘获疗法的研究反应堆数量急剧下降。然而，在同一时期，利用各种不同的加速器技术开发了紧凑型加速器中子源。加速器的优点是可以直接安装在医院和诊所，为治疗患者提供更合适的环境，并且可以注册为医疗设备。在日本，2020年批准使用回旋加速器中子源与硼药物和治疗计划装置相结合，用于治疗不可切除、局部晚期和复发性头颈癌，资金来自国家医疗保险系统。

这些发展使全世界重新对硼中子俘获疗法产生兴趣，进行了大量商业投资，并认识到原子能机构现在应该发表另一份报告，反映该领域的许多进展。本报告是关于这一主题的两次虚拟技术会议的成果，一次在2020年7月举行，来自20个成员国的106名与会者出席，第二次在2022年3月举行，来自18个成员国的111名与会者出席。

原子能机构感谢为起草和审查本出版物作出贡献的众多国际专家的宝贵贡献和支持，特别是W. Sauerwein（德国）协助组织了第一次咨询和技术会议，K. Igawa（日本）协助协调和建立整个项目的网络。负责本出版物的IAEA官员是I. Swainson，理化科学部的D. Ridikas和A. Jalilian以及人类健康部的O. Belyakov。

1 简介

1.1 背景

硼中子俘获疗法（BNCT）的原理和历史在原子能机构2001年发表的涵盖该主题的前一份报告的介绍中得到了很好的描述[1]。这一概念最早是在20世纪30年代中期提出的，即“肿瘤细胞可能会被破坏，如果有可能将足够数量的硼原子集中在肿瘤细胞内，然后将组织暴露在足够强度的中子束下，以便在合理时间内进行治疗”。这种治疗依赖于这样一个事实，即10B核对中子俘获有很高的亲和力，并迅速分解，主要通过α发射；反冲核和α粒子具有近似哺乳动物细胞大小的短射程，并且具有高线性能量转移；即，它们在这个范围内沉积了大量的电离能。这种治疗还依赖于找到一种含硼药物，这种药物明显倾向于被癌细胞而不是正常细胞摄取。硼含量较低的正常组织接受的剂量要低得多。

虽然概念很简单，但实际实施涉及为基于加速器的BNCT（AB-BNCT）设施的设计（见第2-5节）和运行（见第6节）而汇集各种不同的科学和临床专业知识。作为一种放射治疗技术，BNCT的独特之处在于，它需要使用一种稳定的药物（见第7节）以及一种非常罕见的辐射形式——中子。它需要相对较高的中子通量，以便在合理的时间范围内提供治疗，并且在所有此类中子源中，中子不是在最佳治疗能量范围内产生的，而是需要部分慢化。图1显示了AB-BNCT系统的示意图。从加速器发射的质子/氘核束被引导，其焦点通过束流传输系统调节到中子产生靶上。发射的快中子在中子照射系统（通常称为“束流整形组件”的部件中，第3.2节）内进行调节，然后再发射到治疗室，在治疗室中照射精确放置患者。

图1 AB-BNCT系统示意图显示了主要组成部分：加速器、束流传输系统以及中子照射系统（束流整形组件），经过辐射屏蔽的中子照射系统内含靶和慢化体，该系统为仔细定位的患者发射治疗性中子“束”（由日本大阪府提供）

最终的中子慢化发生在患者的富氢组织内（图2）。需要使用分析技术来量化组织中的硼吸收（见第8节）。为了优化治疗（第9节），需要详细了解不同含硼药物之间的关系以及它们在照射时对正常组织和肿瘤组织的影响，并且该知识对于能够计算中子剂量（见第4节和第9-10节）和计划治疗（第11节）以及报告接收的剂量也是必不可少的（第12节）。

图2 单个超热中子被含氢组织调节为热能，然后被10B原子俘获，引发治疗性α衰变的相互作用示意图（由日本大阪府提供）

自20世纪50年代以来，直到参考文献[1]的出版，研究反应堆几乎是BNCT中唯一具有足够通量的中子源，并在整个领域的开发过程中使用。自参考文献[1]发表以来，虽然一些研究反应堆仍在用于BNCT，但许多反应堆已经关闭（1）。幸运的是，在同一时期，低能质子和氘核加速器取得了重大进展，现在它们能够产生足以取代此类研究反应堆用于BNCT的中子通量。在2001年的报告[1]中，基于加速器的中子源只有一段专门介绍它们作为BNCT未来可能的中子源。当时，人们认为射频四极质子加速器和锂靶是最有前途的技术。然而，目前有几种不同类型的加速器和各种靶材料（第2节）正在被提出和建造的AB-BNCT所用。此外，在过去二十年中，在制药、硼测量和放射生物学等领域取得了很大进展。现代加速器技术的发展，加上加速器可归类为医疗设备，更容易放置在临床环境中，因此可批准用于临床，是本新报告开发的一些推动力。特别是，2020年在日本获得的AB-BNCT系统、剂量计算引擎和治疗计划系统以及硼制剂的批准，在公共医疗保险下用于治疗不可切除、局部晚期和复发性头颈癌，引起了全世界对实施类似设施的兴趣。

（1）见原子能机构研究反应堆数据库中的统计数据：https://nucleus.iaea.org/rrdb/

1.2 目标

本报告的目的是描述自国际原子能机构关于该主题的上一份报告[1]发表以来的过去二十年中BNCT领域的许多发展，AB-BNCT使BNCT能够在临床环境中进行，本报告将描述与AB-BNCT相关的最近发展。

1.3 范围

本报告主要介绍自文献[1]发表以来BNCT的发展情况。关于中子源，本文侧重于AB-BNCT的发展，未涉及基于研究反应堆的BNCT设施的设计细节，因此认为参考文献[1]仍然相关。然而，反应堆设施将在后面的章节中找到许多有用的讨论，例如，药物、硼测量、放射生物学以及剂量计算、处方和报告等领域的发展。

1.4 结构

第2节提供了一个低能核反应的清单，涉及加速氢和氘离子来产生中子，目前被认为是兼容紧凑型加速器为基础的中子源。讨论了相关靶材及其物理性能。考虑了加速器类型和靶的可能组合，最后给出了运行中、调试中或处于项目开发高级状态的当前已知设施清单。

第3节描述了BNCT所需中子“束”的特性，并进一步描述了束整形组件的一般特性，该组件调节、过滤、屏蔽和准直中子“束”。它提供了射束质量系数参考值的汇总，该值由附录I补充。

第4节描述了物理剂量学要求，以表征从靶和射束整形组件发射到治疗室的各种辐射组分。它提供了设备和方法的清单，以及所涉及的不确定性。附录II和附录III对此进行了补充。

第5节描述了AB-BNCT设施的设施设计原则，包括典型功能空间列表、显示其关系的布局、空间分区、材料和通风要求以及BNCT诊所或附近辅助医院的可选设备。附件I-XI中补充了近期AB-BNCT设施的几个具体示例，其中包含设施设计者可能认为在新设施设计中有用的更具体细节。

第6节概述了AB-BNCT临床设施的运营和管理。它包括预期的角色和工作人员数量。它还提供了一个临床病例批准流程图示例。虽然各国的细节各不相同，但许多国家所需的专业知识、流程和监管要求可能相似。

第7节介绍了为BNCT开发的药物和放射性药物，重点介绍了BNCT最常用的药物4-硼-L-苯丙氨酸（BPA）（附件XII中对一些早期含硼药物和临床试验结果的讨论对此进行了补充）。通过PET成像中使用的4-硼-2-[18F]氟-L-苯丙氨酸（18F-FBPA）示例，讨论了使用此类试剂定量估计硼摄取量的要求。本节的主题包括异构体、合成、代谢、转运、动力学、生物分布和临床应用。附件XIII讨论了日本开发的BPA两步输注法，附件XIV讨论了BNCT未来靶向药物的开发。由于BNCT涉及临床使用的药品以及加速器和剂量引擎等的批准，附件XV-XVIII描述了欧洲和日本在获得临床使用授权方面的一些监管方面的经验。

第8节介绍了用于测量组织中硼浓度、硼分布和成像的定量分析方法（化学、物理、核）。它包括用于浓度测定的电感耦合等离子体（ICP）分析方法，目前在临床实践中使用，以及肿瘤摄取硼的定量PET成像。还描述了各种各样的其他方法，这些方法要么是实验性的，要么是在临床前或基础研究中使用的。附录IV中的表格列出了世界各地各种临床设施使用的ICP方法的具体系统和参数。

第9节概括介绍了应用于BNCT的放射生物学领域。它讨论了载硼药物的一些理想考虑因素以及在BNCT中使用时的作用机制。它描述了优化肿瘤靶向性、放射毒性和治疗方法的研究。它讨论了支持临床试验所需的临床前实验。附件XVIII对此进行了补充，其中给出了在各种类型的AB-BNCT设施上进行此类实验的实用指南。最后展望了BNCT的应用前景。本节提供了第7-8节中的许多讨论与后面各节之间的桥梁。

专家，如医学物理学家（物理师）和肿瘤学家，可能会发现后面的章节最相关。

第10节描述了BNCT剂量计算中涉及的一般概念，提供了所需的一些相关核数据源，并接着概述了用于宏观和微观剂量计算的模型。然后描述了如何使用光子治疗作为参考，将BNCT剂量与“等效应”剂量联系起来。

第11节描述了如何将第10节中概述的一些模型和概念应用于患者的临床使用中。这包括剂量计算的计算方法、质量保证和中子注量测定的监测装置的定义。它继续描述世界各地设施中使用的现有治疗计划系统，以及如何规定剂量。

第12节描述了BNCT的剂量报告和体积规格。它描述了协调的必要性，以及如何通过在ICRU剂量测定水平范围内提供建议的方法来协助协调，并强调了BNCT剂量报告特有的一些特征。它由附件XIX补充。

第13节概述了针对脑膜瘤、胶质瘤（特别是胶质母细胞瘤）、头颈部癌症和皮肤癌进行的BNCT临床试验。附件XX中的一个病例研究也支持了这一点，该病例研究的对象是复发性头颈癌患者。

......

6 设施的运营和管理

BNCT正在成为使用加速器进行一般癌症治疗的一部分，加速器位于或靠近大型医疗设施，如医院。每周可进行的最大BNCT治疗次数部分取决于加速器中子源和照射系统的特性。由于BNCT通常以一个或两个分次交付，因此单个治疗室的理论患者容量远高于常规或强子放疗所用的容量。有鉴于此，本节概述了BNCT设施运营和管理可能需要的人员配置。原子能机构关于建立常规放射治疗方案的出版物也可参考[130]，参考文献[145]概述了如何规划此类中心的人员配置，这可能有助于规划BNCT中心。它包括一张Excel表格，以帮助完成此过程(10)。

6.1 各专业人员的角色

表10列出了下列人员，这些人员被认为是BNCT中心的最低要求。具体的头衔、角色和职责可能因机构惯例和国家法规而异。附件III、V、IX和X列出了BNCT各设施的实际人员配置计划。

表10 AB-BNCT中心运行所涉及的最少专业、他们的角色和每位患者所需的人数

职位

角色

每位患者所需人数

放射肿瘤学家

Radiation oncologist

全面监督

BNCT适应证的判断

剂量处方

准备治疗计划和剂量评估

医学物理学家a

Medical physicist

BNCT的QA/QC

剂量验证

BNCT治疗计划及其实现

1-2

放射治疗师

Radiation therapist

准备患者定位，包括成像

中子照射模拟

BNCT照射操作

加速器操作员/工程师

Accelerator operator/engineer

控制加速器参数

一般维护

临床实验室科学家

Clinical laboratory scientist

血硼浓度的测定

辐射防护员b

Radiation protection officer

员工剂量记录和报告

辐射安全

向监管机构报告

护士

Nurse

BNCT患者的护理

BPA患者的输液

采集患者血液样本

a在一些中心，医学物理学家可由放射治疗计量员（medical dosimetrist）协助。

b如果中心是独立于医院设立的，则有必要。否则，可以共享角色。

(10)http://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/P-1705_CD-Rom.zip

将来，BNCT中心的放射肿瘤学家和参与BNCT治疗的密切合作的医师可能会接受国家中子俘获治疗学会的培训和认证。此外，每位专科医师可获得相关医学会（如放射肿瘤学学会、肝病学会等）的BNCT认证。此外，医学物理学家最好具有放射肿瘤学专业认证或具有一般放射肿瘤学实践经验。

IAEA出版物SSG-46描述了不同群体在辐射防护和安全医疗照射应用方面的作用和责任[146]。美国放射肿瘤学学会也讨论了放射肿瘤学专家、医学物理学家、放射技术专家和护士在一般放射肿瘤学实践中的作用[147]：他们需要根据BNCT非常具体的要求进行部分修改。BNCT可以给肿瘤提供非常大的剂量，但周围正常组织在单次给药过程中通常也会受到相当大的剂量。因此，存在急性和/或晚期不良反应的风险。与专科医师的密切合作和患者的长期随访都是不可或缺的。表11显示了谁可能参与中心的运作，可能设在医院中。

表11 BNCT治疗专业人员密切合作

职位

角色

治疗器官专家（头颈外科、神经外科、皮肤科、泌尿外科、消化外科、骨科等）

Specialists in the treated organs

与放射肿瘤学家密切合作判断BNCT的适应证；

与放射肿瘤学家和医学物理学家合作制定治疗计划；

与中心相关工作人员合作实施BNCT。

核医学医师

Nuclear medicine physician

18F-FBPA PET实施；

组织中10B浓度的估算。

放射药剂师

Radiopharmacist

根据GMP对18F-FBPA生产进行质量保证和监督。

药剂师

Pharmacist

BPA复配（如与果糖复配）的QA和监督（若在当地复配）

图22显示了在病例治疗过程中如何协调各组。

图22 各专业治疗计划配合图。红色表示运营BNCT中心所涉及的最低核心专业人员。方形框表示需要参与的其他专业人员，可能位于主要医院或专门诊所。

6.2 无住院单元的独立中心头颈部癌症患者的患者流程

图23显示了BNCT中心治疗头颈部癌症的示例流程图。

图23 BNCT治疗头颈部肿瘤的典型流程图

6.3 病例审查会议、各临床科室和癌症委员会

由BNCT中心核心成员参加的病例会议对于从放射肿瘤学和放射学角度对个别病例进行仔细检查和讨论非常重要。在病例会议期间，新的临床和基础研究问题可能会曝光。这些案例会议也是对没有经验的工作人员进行教育的场所。个别临床科室的病例会议也是必不可少的，因为他们从每个参与医师的角度考虑BNCT的适应症。它们也是参与放射肿瘤学家的教育场所；比如，在一家教学医院。

在大多数国家，一个以各种名称命名的小组（如癌症委员会或多学科小组）评估并批准单个患者的BNCT适应症（图23）。如果公共医疗保险覆盖BNCT的医疗费用，该小组的审查和决定是财政支持的一个常见条件。此外，该小组可以定位为一个教育场所，以扩大对BNCT的了解。

以下是针对头颈部癌症的此类群体的典型成员示例：

放射肿瘤学家（Radiation oncologist）；
头颈外科（Head and neck surgeon）；
肿瘤内科医师（Medical oncologist）；
病理学家（Pathologist）；
诊断放射科医师（包括核医学专家）（Diagnostic radiologist (including nuclear medicine specialist)）；
姑息内科医师（Palliative medicine physician）。

6.4 辐射照射管理

ICRP报告103[148]包括计划照射情况的描述；比如，涉及按计划操作辐射源的。医疗暴露是指患者为进行医疗或牙科诊断或治疗而发生的照射；受照射的照顾者和安慰者；作为生物医学研究计划的一部分，受照射的志愿者（护理者和安慰者是指自愿帮助（职业除外）护理、支持和安慰正在接受放射医学诊断或治疗程序的患者的人）[146,149]。活化产物、半衰期、BNCT后患者释放的考虑因素，参考文献[150-152]中讨论了对他人的剂量（另见第9.7.3节）。直接参与BNCT治疗的医务人员所接受的照射被归类为职业照射，护士和其他参与病房治疗后患者护理和协助的人员也是如此。表12列出了职业接触工人的一些接触限值。

表12 ICRP 103号报告建议的职业接触工人的剂量限值[148]

职业照射	个人剂量限值
全身	5年平均20 mSv/年，以及任何一年≤50 mSv/年
眼晶体	5年平均20 mSv/年，以及任何一年≤50 mSv/y（参考文献[153]中更新）
皮肤	500 mSv/年
手和脚	500 mSv/年

6.5 临床急救管理

BNCT中使用的主要硼药物BPA是一种低分子量的氨基酸（见第7.4节）。与许多其他常规药物相比，它具有相对安全的毒性特征，并且不太可能引起严重反应，如过敏反应。但紧急情况随时可能发生。大量液体给药可能导致心脏应激。例如，如果以500 mg/kg的剂量给药BPA，体重为60 kg的患者需要输注1 L，因为Steboronine（SPM-011）是300 mg/mL的BPA溶液（见附件XVII）。临床急救准备总是必要的，在BNCT过程中，急救车必须就在患者旁边。从BPA给药开始到中子照射结束，最好检查表13所示的生命体征。然而，由于生命体征监测期间的中子照射可能导致相关设备的故障或失效，因此需要根据患者的具体情况判断监测的必要性。如果在中子辐照期间对其进行监测，则需要使用适当的屏蔽（例如丙烯酸块和铅块）保护设备免受中子场和γ场升高的损坏。屏蔽组件的放置顺序也很重要：中子屏蔽在外，伽马屏蔽靠近设备。

表13 治疗期间需要主动监测的生命体征

6.6 国际患者注意事项

如后文所述，在第13节中，BNCT已用于临床情况，针对的是在给定的条件没有进一步的标准治疗可用。对于这些患者，另一种选择是在姑息治疗的支持下进行对症治疗。世界上每个国家都有这样的病人。然而，BNCT设施尚未普及，而且在未来十年左右也不太可能普及。在此之前，需要BNCT的患者将不得不从本国前往BNCT设施。海外治疗提供了额外的挑战，如果处理不当，可能会带来负面的经验，可能会阻碍BNCT的未来发展。

以下三个小节的目的是阐明可能面临的问题以及如何解决这些问题。将使用以下术语及其定义：