这些常见药物会影响肠道菌群并影响大脑

谷禾健康

随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。

我们知道抗生素对肠道菌群会产生很大影响，事实上，其他这些药物也被报告具有类似的改变肠道微生物群的效果。这引发了人们对药物通过影响肠道微生物群从而影响健康和疾病的关注。特别是，肠道微生物群与大脑之间的相互作用，也就是所谓的“肠-脑轴”，成为一个热点领域，这可能为一些神经系统疾病的新治疗方法提供线索。

另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。

本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。

关于药物和肠道菌群及其与神经系统疾病之间的关联研究，提供了一个全新的视角，对于开发新的神经系统疾病相关治疗方法具有重要意义。

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微生物群-肠-脑轴

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微生物群

不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：

doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883

从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。

• 消化道的第一部分，胃，主要含有来自五大门类的耐酸细菌种，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭菌门和变形菌门，以及链球菌属、普雷沃氏菌属、韦荣球菌属、Rothia和流感嗜血杆菌属。
• 接下来，小肠由三个部分组成，即十二指肠、空肠和回肠。从十二指肠的厚壁菌门和放线菌门过渡到空肠的革兰氏阳性需氧菌和兼性厌氧菌。回肠由需氧菌和厌氧菌以及革兰氏阴性菌组成。
• 大肠（盲肠和结肠）主要居住着厚壁菌门和拟杆菌门。

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微生物群-肠-脑轴

肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。

微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。

微生物群-肠-脑轴通信图

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神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。

间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。

另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。

关于微生物群-肠-脑轴在我们前面的文章已经详细阐述，详见：

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

口-肠-脑轴与精神健康的关系

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常见的五类药物与菌群的关联

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二甲双胍

抗糖尿病药物二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，已用于2 型糖尿病患者 60 多年。

口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高 30-300 倍。

二甲双胍发挥什么作用？

二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。

二甲双胍对肠道微生物的影响

二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。

在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化

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由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。

研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。

二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用

用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。

人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。

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他汀类药物

他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。

在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。

他汀类药物治疗促炎菌降低

一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides 2）的发生率，而具有抗炎作用。

注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。

观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。

他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关

具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：

• Ruminococcaceae
• Verrucomicrobiaceae
• A.muciniphila
• Ruminococcus
• Oscillospira
• Faecalibacterium

促炎菌群减少，如：

• 拟杆菌
• Faecalibacterium prausnitzii

与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和