利用无创性头皮脑电图可以快速定位神经静默

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一种快速、经济、非侵入性的检测和表征神经静默的工具在诊断和治疗许多疾 病方面具有重要的益处。我们提出了一种名为SilenceMap的算法，用于使用非侵入性头皮脑电图(EEG)信号揭示电生理信号或神经静默的缺失。通过考虑不同来源对记录信号功率的贡献，并使用半球基线方法和凸谱聚类框架，SilenceMap允许使用相对少量的EEG数据快速检测和定位大脑中的静默区。SilenceMap在使用不到3分钟的脑电图记录(13、2和11 mm对25、62和53 mm)以及对基于真实人体头部模型的100个不同模拟静默区域(12±0.7 mm对54±2.2 mm)进行估计方面，大大优于现有的源定位算法。SilenceMap为可访问的早期诊断和持续监测人类皮质功能的改变的生理特性铺平了道路。
1.简述
本文利用数据相对较少的头皮脑电(EEG)信号，为神经静默的非侵入性检测提供了理论和实验支持。我们采用静默或静默区域这一术语来指代大脑组织中神经活动很少或没有活动的区域。这些区域反映缺血、坏死或病变组织、切除的组织(例如，癫痫手术后)或肿瘤。皮质扩散去极化(CSD)也出现动态静默区，这是大脑皮层缓慢传播的静默波。
脑电图被越来越多地用于诊断和监测神经疾病，如中风和脑震荡。用于检测脑损伤的常用成像方法(例如磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描)不是便携式的，不是为连续(或频繁)监视而设计的，在许多紧急情况下难以使用，甚至可能在许多国家的医疗机构中不可用。然而，许多医学场景可以受益于便携式、频繁/持续的神经静默监测，例如，检测肿瘤或病变大小/位置和CSD传播的变化。然而，非侵入性头皮脑电图在紧急情况下可以广泛使用，甚至可以在现场部署，但只有几个限制。与其他成像方式相比，它安装简单快捷，携带方便，成本较低。此外，与MRI不同的是，EEG可以从体内植入金属物体的患者身上记录下来，例如起搏器。
源定位VS静默定位。脑电图的一个持续挑战是源定位，即根据头皮脑电图记录确定潜在神经活动的位置的过程。挑战主要来自三个问题：(i)问题的性质不明确(传感器很少，源的可能位置很多)；(ii)大脑和头皮之间的距离和层的空间低通滤波效应；以及(iii)噪声，包括外部噪声、背景脑活动以及伪像，例如心跳、眼球运动和咬合下巴。在应用于神经科学数据的源定位范例中，例如在事件相关电位范例中，头皮EEG信号在事件相关试验上聚集以求出背景脑活动和噪声的平均值，从而允许提取跨试验一致的信号活动。静默区的定位带来了额外的挑战，其中最重要的是如何处理背景脑活动：虽然在源定位中它通常与噪声归为一类(例如，有文章指出：“脑电数据总是受到噪声的污染，例如，外源性噪声和背景脑活动”)，在静默定位中，估计背景活动存在的位置是直接感兴趣的，因为静默定位的目标是将正常的大脑活动(包括背景活动)从异常静默中分离出来。因为源定位忽略了这种区别，正如我们在下面的实验结果中所展示的那样，经典的源定位技术，例如多信号分类(MUSIC)、MNE(MNE)和标准化低分辨率脑电磁层析成像(SLORETA)，即使在适当的修改之后，也不能定位大脑中的静默(“方法”详细说明了我们对这些算法的修改)。
为了避免平均背景活动，我们估计了每个源对所有电极上记录的EEG的贡献。这一贡献是以平均功率感而不是平均值来衡量的，因此保留了背景脑活动的贡献。我们的静默定位算法，称为SilenceMap，估计这些贡献，然后使用工具量化我们对静默区域的假设(连续、静默区域的小尺寸，并且仅位于一个半球)来定位它。正因为如此，另一个不同之处出现了：静默定位可以使用更多的时间点(比典型的源定位)。例如，采样频率为512 Hz的160秒数据为SilenceMap提供了大约81,920个要使用的数据点，提高了信噪比(SNR)，而源定位技术通常仅依赖于几十个与事件相关的试验来平均和提取跨试验一致的源活动。
此外，我们还面临两个额外的困难：缺乏背景脑活动的统计模型，以及参考电极的选择。第一种情况是通过包括基线记录(在没有静默的情况下；我们在实验结果中没有基线)或利用半球基线来处理第一种情况，即在相对于纵向裂缝对称放置的电极上测得的功率大致相等(见图1B)。虽然这里使用的半球基线提供了相当精确的重建，但我们注意到这个基线只是一个近似值，实际的基线有望进一步提高精度。第二个困难是相关的：为了在功率上保持这种近似的半球对称性，最好利用纵裂顶部的参比电极(见图1A)。利用这些改进，我们提出了一种迭代算法，使用相对较少的数据来定位大脑中的静默区。在模拟和真实数据分析中，SilenceMap在定位准确性方面优于现有的算法，该算法仅使用128个电极上160秒的脑电信号来定位三名接受手术切除的参与者的静默区域。
2.结果
SilenceMap通过两个步骤定位静默区：(1)第一步在低分辨率源网格中找到一个连续的静默区，假设在此分辨率下，源在空间上是不相关的。在这个低分辨率的网格中，假设源是充分分开的，一个合理的近似是假设它们有独立的活动(更多细节见“方法”)。我们定义了脑源对记录的头皮信号(β)的贡献，即β越大，脑源对头皮电位的贡献越大。然而，β并不是衡量贡献的完美指标，因为它是基于对非静默源的相同分布假设来定义的，这在现实世界中是不成立的。因此，使用β不会揭示静默源，即β的最小值(图1D中的黄色区域)可能不位于静默区。然而，仔细观察大脑下表面的β值(图1D)，发现在静默区(右枕颞叶)有很大的半球颜色差异。这促使我们使用半球基线，即，代替使用β，我们使用β_{，这是镜像源的β值的比率，例如，对于远离静默区的(AL，AR)源对，β}接近1(红色源)，而对于(BL，BR)，其中BRI位于静默区(见图1D)，该比率接近于零(黄色源)。基于低分辨率网格中的凸谱聚类(CSpeC)框架25-27来定位连续的静默区。(2)SilenceMap的第二步采用上述局部静默区作为高分辨率网格的初始猜测。然后，通过迭代，基于估计的信源协方差矩阵Cs来定位静默区，直到定位的静默区的质心(COM)收敛(更多细节见“方法”和图1E)。SilenceMap的所有步骤以及患者UD的中间结果汇总在图1中。我们在补充图1和补充图2中分别包括了患者SN和OT的类似概述数字。基于模拟数据集和真实数据集，通过严格的实验验证了SilenceMap的性能。我们测试了SilenceMap在有基线和无基线的情况下的稳健性，在不同的场景中，例如，不同大小和位置的静默区，不同的EEG参考电极，以及基于视觉和静止EEG数据集(见图1A)。最后，我们使用一个真实的数据集来探索我们的半球对称性假设的有效性。

图1 包含基线算法概述的SilenceMap
2.1定位性能指标
在所有实验中，我们使用了三个性能指标来确定沉默定位任务的准确性：(i)质心(COM)距离(ΔCOM)，(ii) Jaccard指数(JI)和(iii)大小误差(Δk)。
2.2模拟
根据我们在“方法：问题陈述”中所做的假设，我们模拟了神经静默区的脑电数据，并量化了SilenceMap的性能。
2.2.1模拟结果
我们模拟了100个不同静默区域的头皮差别记录。我们在模拟中考虑了两种情景：(i)非静音源活动的平坦功率谱密度(PSD)分布，以及(ii)“真实PSD”分布表1总结了仿真结果。根据测试结果，SilenceMap的性能优于最先进的信源定位算法：与性能最好的改进信源定位算法相比，SilenceMap的平均COM距离缩短了42 mm，平均重叠(JI)提高了41%，尺寸误差降低了253%。此外，SilenceMap在平面PSD和真实PSD上表现出非常相似的性能。我们的模拟假设大脑来源的分布是相同的。注意到有基线的SilenceMap比没有基线的SilenceMap性能要好得多，在我们看来，这个假设远远不准确。
2.2.2 SilenceMap与震源定位算法的比较
我们还比较了SilenceMap在不同模拟场景和真实实验中的性能，以及针对静默定位任务而改进的最新信源定位算法。根据表1的仿真结果，在改进的信源定位算法中，SLORETA算法的最小平均COM距离为54 mm，MUSIC算法的最大平均重叠为9%(JI=0.09)，最小的平均尺寸误差为284%(Δk=2.84)。对于静默定位任务，这一性能仍然很差，而基于表1中的模拟结果(ΔCOM=12 mm，JI=0.5，Δk=0.31)，SilenceMap显示出良好的性能。显然，源定位算法，即使在修改之后，在定位静默的神经区域方面也表现不佳。

2.3真实数据
我们还比较了SilenceMap和改进的源定位算法的性能，这些算法基于一个真实的数据集，这些患者接受了肺叶切除手术，并且在他们的大脑中有一个明确定义的切除区域。
2.3.1数据
我们使用BioSemi ActiveTwo系统记录EEG信号，采样频率为512 Hz，使用128个电极帽，电极位于标准10-5系统35的基础上。
2.3.2被试
这项实验招募了三名男性儿科患者。左半球切除2例(SN和OT)，右半球切除1例(UD)。其中两名患者(OT和UD)接受了肺叶切除术以控制耐药癫痫，第三名患者(SN)在出生第一天就进行了紧急脑血肿清除手术。这些参与者的MRI扫描如图2所示，切除的部分可以看到大的不对称暗区。图3的第一行显示了在三个参与者的对称大脑模型中提取的地面真实静默区域。
2.3.3真实数据集的结果
我们将SilenceMap与改进的源定位算法(即MNE、MUSIC和sLORETA)一起应用于三名被试的预处理EEG记录，并通过与从这些患者的术后MRI扫描中提取的地面真实区域进行比较来计算静默定位的性能(见图2)。图3显示了局部静默区(以红色显示在灰色半透明的大脑上)以及它们的地面真实区域和相应的性能指标。基于REST数据集，采用半球基线的SilenceMap比改进的源定位算法性能更好：与源定位算法中性能最好的算法相比，UD、SN和OT的COM距离分别减少了12 mm、46 mm和42 mm。它还将UD、SN和OT的重叠(JI)分别提高了22%、49%和37%，将大小估计分别提高了122%、42%和59%。带基线的SilenceMap在基于REST集的ΔCOM=2 mm、JI=0.570和Δk=0.25时表现良好，基于视觉集的ΔCOM=3 mm、JI=0.654和Δk=0.09时表现良好。将SilenceMap的可视和REST数据集的结果与基线进行比较，结果显示，正如预期的那样，局部静默区域基本保持不变。咬合被认为是对大多数脑电图电极信号产生不利影响的最严重的伪影之一。
与模拟结果不同，在没有基线的情况下，SilenceMap无法定位真实数据集上的静默区域。对此的一种解释是，在设计算法时假设源的分布是相同的，这在真实数据中是不成立的。显然，使用半球基线的算法有利于更好的定位。

图2 真实数据集3位被试的结构MRI

图3 SilenceMap在真实脑电数据集上的性能
2.4有基线的SilenceMap中半球对称性假设的有效性
SilenceMap中使用的半球基线方法是基于大脑健康部分的脑源活动的近似半球对称性假设。为了进一步探索这一假设的有效性，我们根据一名神经健康对照参与者(DH，男性，25岁)的头皮平均功率来量化这种半球对称性，他们的脑电图数据是使用与患者相同的方案收集的(脑电图记录方案见图1A)。不包括纵裂上的10个电极(图1A中的红色电极)，我们计算了相对于纵裂对称的成对头皮电极的平均功率绝对差(MAD)，例如(C1，C2)，(T7，T8)等。
根据图4，基于设置为4.1(μV)2的REST来计算对照参与者的MAD，而对于具有静默区的UD、SN和OT患者的MAD分别为23.3MAD、14.2MAD、16.5MAD(μV)2。与患者相比，对照组受试者的大脑半球头皮力差异明显较小，证实使用大脑半球基线有助于定位任一大脑半球的静默区。
SilenceMap可以利用相对较少的脑电数据来定位静默区。正如我们在这一节前面所展示的，SilenceMap仅基于160秒的脑电数据就成功地定位了静默区域。虽然这已经很小了，但是如果我们缩短这个时间跨度，SilenceMap的表现会如何呢？为了理解这一点，我们搜索了[20，40，80,120,160]秒的时间跨度，量化了每个时间跨度的性能。对于UD，80s的数据表现出与160s几乎相同的性能(ΔCOM=17 mm，JI=0.382，Δk=0.3)，而40s表现出显著的降低。对于SN，在不影响定位性能的情况下，最小可能数据量仅为40s(ΔCOM=9 mm，JI=0.440，Δk=0.2)，而对于OT，这是160s，这可能是因为OT的脑电记录有噪声。然而，160s的上限仍然是一个相对较短的信号采集时间。
在临床应用中，可能需要对神经沉默进行快速记录和定位。EEG的安装步骤耗时。近年来，便携式和快速管理的EEG系统以及快速和实时的预处理和伪影去除技术取得了进展。这些发展与SilenceMap(<3分钟的脑电记录)一起，以及获得足够的计算能力，可以实现快速的静默定位。

图4头皮平均功率的半球对称性量化。
2.5利用对称的大脑模型引入了静默定位的误差
对人脑的形态学研究表明，大脑皮质不对称，以及它如何受到年龄、性别和神经疾病等因素的影响。在这里，我们使用的是接受切除的患者的对称大脑模型，因为这些患者的术前MRI扫描是不可用的(最初可能甚至不是对称的)。图5显示了对称的大脑模型以及三个患者的原始模型。为了用对称模型来量化沉默定位中引入的误差，而不是原来的模型，我们计算了切除半球的完整部分的源/节点到结构保留的半球的相应源/节点的平均距离，这些源/节点通过纵向裂缝镜像(见图5)。在计算对称脑模型和原始脑模型之间的平均距离时，我们排除了大脑的切除部分。为了确保这一平均距离不受排除切除区域的影响，我们还使用开源MRI数据库(OASIS-1)计算了三名健康对照(完整的大脑)的大脑半球距离(见图5)。在功能磁共振成像研究中，可接受的运动和体素位移，特别是在儿童和青少年的扫描中，通常高达3mm。由于对称人脑模型与原始人脑模型的平均距离小于3 mm，因此使用对称人脑模型进行静音定位似乎是一种合理的选择。

图5对称大脑模型与原始大脑模型的平均距离
2.6磁共振结构分割中误差的影响
脑损伤患者的结构MRI扫描的分割是复杂的，并且标准的结构分割技术(例如，Freesurfer)可能在静默定位中引入错误。标准分割方法使用从手动或半自动注释的健康大脑地图集提取的解剖学先验。然而，受损大脑的解剖学，特别是在严重损伤或大范围切除之后，与健康大脑的解剖学有很大的不同。为了解决这个问题，我们使用了开源软件AFNI，该软件旨在改善脑部病变和/或肿瘤患者的扫描分割。此外，我们使用专门设计的脚本在我们的数据集中分割患者的结构MRI扫描。最后的结果表明标准技术(在freesurfer中使用)在我们的参与者的MRI分割中表现得相当好，并且对静默定位错误没有实质性的贡献。
3.讨论
在本文中，我们介绍了SilenceMap，这是一种基于非侵入性头皮EEG信号定位大脑中连续静默区域的算法。这里介绍的关键技术思想包括确保背景大脑活动与静默分离，使用半球基线，仔细参考，以及利用凸优化框架进行聚类。我们比较了SilenceMap在刺激和真实数据方面的表现，这些数据包括三名接受皮质切除的患者的结构性MRI扫描。SilenceMap的性能大大优于经过适当修改的最先进的源定位算法，如MNE、MUSIC和SLORETA，并将距离误差(ΔCOM)降低了46毫米，所需的脑电信号采集时间小于3分钟。我们还探索了在算法计算中引入的潜在错误，例如，由于我们的半球基线假设、结构性MRI数据分割不精确，或者由于不准确地评估脑到头骨的传导性。我们的进一步分析揭示了SilenceMap对这些挑战的健壮性。总之，这些发现表明，SilenceMap有相当大的潜力，可以更广泛地采用，这种基于EEG的静默定位方法可以用于诸如MRI和计算机断层扫描等常见成像方式不适用和/或不可用的情况。
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