Radiology：神经影像学在痴呆症中的应用

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最常见原因。关于潜在病理的主流理论认为，淀粉样蛋白积累后，会跟随tau蛋白聚集和神经退行性改变。然而，当前的抗淀粉样和抗tau治疗只显示出可变的临床效果。对痴呆的放射学评估有三个相关要点。首先，除了各种引起痴呆的疾病（包括AD、额颞叶痴呆和Lewy体痴呆）外，AD的临床变型和影像学亚型包括典型和非典型AD。其次，非典型AD的放射学和临床发现与其他疾病有重叠。第三，诊断过程应考虑神经退行性疾病中的混合病理，特别是并发的脑血管疾病，这在老年人中很常见。神经元丧失通常出现在认知下降的开始时，甚至在之前。因此，对于有效的新兴治疗方法，早在临床症状出现之前进行早期诊断是减缓或停止后续神经元丧失的必要条件，这需要分子影像学或血浆生物标志物。神经影像学，特别是MRI，为神经退行性和脑血管疾病提供了多个影像参数。随着AD的新兴治疗方法的出现，识别AD的变型和类似AD的其他疾病变得越来越重要。在考虑重叠和混合疾病的同时，描述神经退行性和脑血管疾病标志物的个体组成是更好地理解AD和开发有效的个体化疗法的必要条件。本文发表在Radiology杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)。

摘要 

     神经影像学结合临床发现以及血浆和脑脊液生物标志物，是帮助早期诊断神经退行性疾病，理想情况下是在痴呆的发病前；阿尔茨海默病的不同亚型和变体、其他痴呆症和共存疾病都是重要的考虑因素。

要点：

      ■ 在阿尔茨海默病（AD）新兴治疗方法不断涌现的时代，早期诊断的临床重要性日益增加，同样重要的是要区分AD的不同变体及其相似疾病。

      ■ 诊断过程应考虑混合病理和神经退行性疾病与并发脑血管疾病之间的重叠，这在老年人中很常见。

      ■ 脑血管疾病与AD有共享的潜在风险因素，并且有重叠的症状；考虑它们对临床表现的贡献和相关治疗选项是至关重要的。

      ■ 神经影像学的发展，包括MRI和PET，数据驱动的疾病模型和基因分析提供了越来越多的证据，表明并非所有的AD都是典型的AD。

      ■ 为了使新兴治疗方法有效，早期诊断是防止神经元丧失的必要条件，然而微妙的早期发现使早期诊断充满挑战。

      ■ 早期诊断可能只能通过结合神经影像学、临床发现和血浆及脑脊液生物标志物来实现。

引言 

      目前可用的阿尔茨海默病（AD）和神经退行性疾病的治疗选项仍然有限，除了帕金森病（PD）的运动症状有几种治疗选项外。乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗可能会暂时减缓认知能力的下降，甚至在AD中改善认知能力；然而，这种有益效果通常是暂时的（1-2年），然后认知能力的下降加速。

      更近期的临床试验已经评估了针对淀粉样沉积的治疗策略（1）。阿杜卡尼单抗是一种人源单克隆抗体，也是第一个由美国联邦药品管理局批准的针对AD的疾病修饰药物（2）。Leqembi也最近通过加速审批途径获得批准。其他类似方法包括gantenerumab（3）或lecanemab（4）。这些药物在临床试验中的临床影响各异，它们经常引起副作用，特别是与淀粉样相关的影像异常（ARIA），包括脑水肿或脑沟积液（ARIA-E）和血黄素沉积（ARIA-H）（5,6）。其他副作用包括神经干扰（7），或与接受抗淀粉样治疗的组织型纤溶酶原激活剂治疗相关的多发性脑出血（8）。

       AD治疗试验的成功率低是由于多种因素的结合。第一个因素是诊断较晚。许多AD的临床试验都集中在疾病的后期阶段。在认知能力下降的开始时，平均来说，海马的神经元已经丧失了大约50%，并且存在显著的个体间变异（9）。即使AD的治疗能够减缓甚至停止后续的神经元丧失和认知下降，治疗也很难重新恢复已丧失的神经元。第二个因素是没有考虑AD的变型和亚型。大多数临床试验都假设AD的疾病进展是典型的，而实际上存在几种AD的变型和亚型。第三个因素是将AD视为一种孤立的疾病，而忽略了共存的疾病，如脑血管疾病。共存的疾病可能作为催化剂加速神经退行性病理，或者两种病理可能在对认知功能的影响上相互作用。第四个因素是将AD视为一种单一原因的疾病，而不是一种多因素疾病。AD的潜在机制仍然存在争议。主流理论认为错折蛋白质聚集（特别是淀粉样β和tau蛋白），导致神经元丧失。其他理论包括神经炎症途径；针对这一理论的药物与前述淀粉样假说药物在本质上是不同的，并且仍处于早期阶段。其他理论包括突触或线粒体的疾病。即使在100多年后，据我们所知，关于AD的潜在病理仍然没有共识。这表明AD是一种具有不同表型的多因素疾病。总之，这些观察表明，痴呆不仅仅是典型的AD，而且AD不是一种典型的单一疾病，而是存在几种变型、亚型和其他共存的疾病。因此，神经影像学，结合实验室和基因测试，应该旨在在痴呆发病前进行早期检测。

AD及其变型 

AD的机制 

     大多数关于AD的可用研究都假设疾病从认知健康到轻度认知障碍到AD的典型进展。虽然AD的确切机制仍然未知，但大多数研究都使用淀粉样级联理论作为其基础，由淀粉样、tau和神经退行性（ATN）分类系统所代表。这个模型假设最初积累的是淀粉样（A+T−N−），然后额外积累tau（A+T+N−），最终导致神经退行性（A+T+N+）。这个模型也是大多数当前抗淀粉样药物开发的基础理论。当将这个ATN疾病进展模型应用于典型的记忆诊所访客，他们有主观或客观的认知障碍时，53%会遵循A+T−N−（16%）到A+T+N−（20%）到A+T+N+（17%）的模型。在其他模式中，如A−T+N−（6%）或A−T−N+（9%），有24%不符合这个模型，因此表明是另一种疾病，如边缘优势的年龄相关TDP-43脑病（LATE；涉及转录应答DNA结合蛋白43 kDa [TDP-43]，在此描述）。

非典型AD变型 

      除了典型的AD，还有几种非典型的AD变型，根据临床症状和病理的神经解剖分布确定。后部皮质萎缩是一种临床-放射学变型，以后部萎缩和视空间障碍为特征，在年轻患者中更常见。行为或额叶AD是一种变型，其症状类似额颞痴呆（FTD），通常具有更多的额叶萎缩模式。具有AD行为变型的个体通常在控制行为方面有困难，在临床上与行为变型FTD重叠，这将在文章后面进一步讨论。AD的语言变型，例如AD的失语症变型，以单词检索困难、句子/短语重复和语音错误的存在为特征。这种变型在临床上与由FTD病理引起的初级进行性失语症的失语症变型重叠。

典型或经典AD中MRI的临床应用 

      典型或经典的AD的特点是由于海马和周围的中颞结构的主要萎缩而导致的记忆损害（图1A）。AD的萎缩使用半定量视觉评分量表进行分类，例如中颞萎缩量表。或者，存在各种图像分析工具用于自动体积测量，通常基于体积T1加权（三维T1）脑MRI。在老年对照组中，海马体积的正常个体间变异在20%的范围内，而轻度认知障碍与健康对照组之间的平均差异约为7%，AD与对照组之间约为12%。这表明海马体积可能在群体水平上有区分作用，但在识别AD的个别病例方面是有限的，特别是在疾病的初始阶段。在年轻患者中，萎缩的模式可能主要出现在顶叶区域，海马的萎缩不太明显（图1B）。由于顶叶体积的个体间变异更大，因此使用视觉评估（如半定量评分量表）确定顶叶萎缩的存在可能更具挑战性。

图1：（A，B）一位83岁的典型阿尔茨海默病（AD）男性患者的MRI扫描。冠状T1加权图像（A）显示海马的主要萎缩（箭头）。这与后扣带皮质的低灌注（箭头）相关，如动脉自旋标记图像（B）所示，被称为缺失的灯泡征。在健康个体中，后扣带皮质的静息灌注应至少与剩余的灰质一样高，从而呈现出“灯泡”外观。

（C，D）一位65岁男性患者的MRI扫描显示主要的顶叶萎缩（箭头），这暗示着AD的非典型顶叶变型。顶叶型AD通常影响较年轻的患者，并且可能是不对称的。相应的动脉自旋标记图像（D）显示相关的低灌注，这可能由于萎缩/部分体积效应而被高估。

       

通过FDG PET、淀粉样PET和Tau PET在AD中的分子影像学 

       关于分子影像学，氟脱氧葡萄糖（FDG）PET是评估疑似痴呆的最成熟技术，可以显示大脑低代谢。由于低代谢通常早于大脑萎缩，FDG PET可能有助于痴呆的早期检测。此外，FDG PET可能有助于痴呆的鉴别诊断，因为存在不同的低代谢模式（图S1）。典型AD中典型的低代谢模式包括后扣带皮质和双侧顶区。由于大脑中的代谢-血管耦合，动脉自旋标记MRI中大脑低灌注模式与FDG PET中大脑低代谢模式非常相似（图S2）。

       虽然FDG PET测量非特异性大脑代谢，但现在有更具体的分子示踪剂可用于AD的诊断，特别是淀粉样PET和tau PET（图2）。淀粉样PET可能在疾病发病前长达10年就异常，但并不特异于AD痴呆，因为多达20%–30%的认知健康的老年成年人表现出淀粉样沉积。因此，淀粉样PET特别适用于排除AD。相反，tau PET的异常更密切地与疾病的发病相关，并且有助于确认AD。在认知未受损的个体中，tau PET和淀粉样PET扫描的阳性发现的组合带有更高的未来认知下降的风险（20）。

图2：左图：正常的淀粉样PET图像（顶部）显示白质的摄取，而异常的淀粉样PET图像（底部）显示额外的皮质摄取。淀粉样PET特别适用于排除阿尔茨海默病（AD）。

中图：Tau PET图像显示正常摄取非常少（顶部），而异常的tau PET摄取通常在颞区最明显（底部）。Tau PET特别适用于确认AD。

右图：氟脱氧葡萄糖（FDG）PET图像显示正常的表浅和深灰质的均匀摄取（顶部），而AD（底部）的典型异常FDG PET模式包括后扣带皮质和双侧顶区的低代谢（在这种情况下不对称且在右半球更明显）。

基于大脑萎缩模式的AD的影像学亚型 

      最近，神经影像学研究已经将大量数据集与先进的图像分析程序组合，以根据影像模式定义AD的亚型。

      一项最近的研究在一项数据驱动的分析中汇集了1000多例淀粉样PET案例，意图同时区分疾病亚型和疾病阶段。这项研究确定了三种模式亚型，即前额、顶叶和枕叶（图S3A）。更近期的PET研究建议AD的亚型，而之前的组织病理学研究则建议更独特和典型的AD模式，这似乎是矛盾的。几个因素解释了这种明显的矛盾。首先，大数据集允许进行聚类分析，这是检测这些亚型所必需的。其次，疾病的初始阶段亚型之间的差异最为明显。在后期阶段，亚型会汇聚，不再可能将它们区分开来。将不同中心的大型PET数据集组合并包括无症状病例，比死后组织病理学分级更容易。死后分级通常在较小的数据集和疾病的后期阶段进行。第三，许多先前的分析并没有特意进行亚型鉴别，而是描述一组的平均异常。如果将新观察到的亚型平均为一个单一类型，结果模式类似于已知的来自组织病理学研究的既定疾病模式（图S3B）。值得注意的是，临床定义的AD变异和影像定义的AD亚型之间存在一定程度的一致性，例如额叶优势AD。

      当应用这种基于数据的阶段和类型分离时，发现将接近tau PET的结果，这再次导致tau累积的亚型分离（23）。这四个亚型：是边缘（典型）、不累及颞中叶、后部和左侧颞叶，部分反映了前述的遗忘、行为、视空间和语言变体。

AD的基因亚型和基因风险因素 

      一种罕见的家族性早发AD形式是作为常染色体显性基因突变遗传的（目前最确定的突变是淀粉样β前体蛋白、前体蛋白1和前体蛋白2）。相比之下，在更常见的典型、晚发和散发性AD中，基因突变较少确立。但是，已识别出几种基因变体增加了AD的风险，并可能导致AD风险的家族模式。如今，AD最重要的基因风险因素是载脂蛋白E或APOE基因。每个人都从每个生物父母那里继承了两个APOE等位基因。APOEE3是最常见的等位基因，并且风险中性。APOEE4增加了AD的风险，特别是在纯合子中。相反，APOEE2相对罕见，并且与AD的风险降低有关。在显性遗传的AD中，PET的淀粉样沉积在预期症状发作前15年就被检测到，并且可以更早检测到脑脊液（CSF）中淀粉样β肽（Aβ42）的下降。

脑脊液生物标志物

     最近，在基于CSF（脑脊液）和血液样本的液体生物标志物方面取得了实质性进展，这可能会改变未来对AD（阿尔茨海默病）及相关疾病的影像学角色。关于这些液体生物标志物的讨论超出了本综述文章的范围。

基础疾病、萎缩模式或临床表现 

     有几种方法可以分类痴呆类型，包括基于症状的、基于影像的和基于病理的方法。不同的基础分子病理学可以导致类似的临床症状和萎缩模式，这使得纯粹基于症状和影像外观对痴呆类型的分类成为问题。例如，后部皮质萎缩的基础病理学，由顶叶体积减少和视空间症状定义，可以与AD、Lewy体痴呆（DLB）或皮质基底退化有关。另一个例子是表现为初级进行性失语的患者，可能具有AD或FTD（额颞痴呆）作为基础病理学。

后部皮质萎缩 

       后部皮质萎缩（PCA）包括主要的顶叶萎缩和典型的临床表现。这是年轻患者中常见的表现方式，具有视空间障碍和较小程度的海马萎缩（图3）。通常，存在淀粉样斑块和神经纤维缠结，类似于典型的AD，但在不同的空间分布中。此外，与典型AD的患者相比，PCA患者中APOEE4的存在较少。后部皮质萎缩的鉴别诊断包括DLB（Lewy体痴呆），表现为纹状体的多巴胺转运蛋白成像异常，以及伴有小脑萎缩和非对称顶叶萎缩的皮质基底节变性。

图3：（A）61岁女性患者的轴向T2加权和（B）冠状T1加权MRI扫描，患者有后部皮质萎缩和受损的视觉-空间整合，显示右侧优势顶区的主要萎缩，这与（C）动脉自旋标记图像上的低灌注（箭头）有关。

初级进行性失语 

      初级进行性失语是一种神经综合症，特点是语言能力缓慢且逐渐受损。常用的分类将初级进行性失语的临床亚型区分为语义变体（也经常被称为语义痴呆）、逻辑性变体和非流利无语法变体（图4）。重要的是要意识到，这些临床类别有可变的基础病理学。而AD的病理学经常与逻辑性变体相关，语义和非流利无语法变体则与以tau或TDP-43病理学为主的额颞叶退化有关。

图 4：(A) 左侧和 (B) 右侧矢状 T1 加权 MRI 扫描显示典型的萎缩模式，包括不流利/语法不通的原发性进行性失语症 (PPA) 中左侧主导的岛周萎缩和前后梯度（箭头） ），其临床特征是言语产生问题以及言语费力且不流利。

(C) 轴向和 (D) 冠状 T1 加权 MRI 扫描显示典型的萎缩模式，包括左侧主导的岛周萎缩，向后延伸到顶枕皮质后部（箭头）。 原发性进行性失语症的语言减少型的特点是找词困难和言语缓慢，但理解能力得以保留。

其他类似AD的痴呆类型

      虽然AD是最常见的痴呆类型，但它不是唯一的痴呆类型。在记忆临床设置中，痴呆类型的典型分布（图5）显示，大约60%的病例是AD，而大约15%是DLB，5%是FTD（额颞痴呆）。因此，AD对DLB的临床诊断比率是4:1，AD对FTD的比率是12:1。一个PubMed搜索（截止到2022年12月31日）自1913年以来为AD提供了218,214个条目，自1961年以来为DLB提供了9,727个条目，自1948年以来为FTD提供了12,656个条目，这对应于AD对DLB的比率为22:1，AD对FTD的比率为17:1（图S4）。这些是简化的数字，但这说明了AD在科学研究中的过度代表，相对于其临床患病率。

图5：（A）饼图显示了记忆诊所设置中痴呆类型的经典分布，其中大多数病例（60%）是阿尔茨海默病（AD）。尽管AD被归因于大多数病例，但40%不是AD。

（B）饼图显示，根据最近的研究，在AD组中，不到一半的病例是孤立的AD，而超过一半的病例是包括AD在内的各种混合病理的组合。

HS = 海马硬化，LBD = Lewy体痴呆，VaD = 血管性痴呆。

      以下部分讨论了其他可能作为AD鉴别诊断的痴呆形式的鉴别诊断，无论是因为临床症状的重叠还是因为影像学特征的重叠。

      值得注意的是，海马萎缩不是AD的特异性表现，而是其他几种形式的痴呆的特征。因此，仅侧重于海马体积可能会导致错误的诊断。

边缘主导年龄相关性tdp-43脑病

      最近，LATE（边缘主导年龄相关性tdp-43脑病）神经病理变化被定义为老年人的TDP-43蛋白病，无论是否伴有共存的海马硬化病理（图6）。与遗忘性痴呆综合征相关，这种类型的痴呆可能在临床和放射学上类似AD，并且由于它影响非常老的成年人，并且TDP-43蛋白病的神经解剖分布相对有限，因此它与TDP-43病理的FTD区别开来（34）。神经影像学模式包括类似典型AD的海马萎缩，但在分子影像学中没有淀粉样沉积。因此，这种痴呆是AD的相似（临床和放射学）。这也是一个不遵循前述淀粉样蛋白，tau蛋白和神经退行性（ATN）模型的实体的示例。评估淀粉样状态（使用CSF或PET）是区分AD和LATE的唯一保障。

图6：一名86岁的女性患者的淀粉样蛋白PET、tau PET和MRI扫描，她在生前被诊断为疑似非阿尔茨海默病（AD）病理，显示淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性（ATN）模式分别为A−T−N+。一年内的尸检证实了边缘主导年龄相关TDP-43脑病（LATE）。注意，主要的海马萎缩类似AD，在没有淀粉样蛋白和tau PET成像的情况下，LATE可能与AD无法区分。

Lewy体痴呆 DLB（Lewy体痴呆）

       属于synucleinopathies家族，与PD（帕金森病）和多系统萎缩症一起。这种类型的痴呆以Lewy体的积累为特征，与PD共享病理特征。有时被认为是DLB谱系的两个极端，PD可能从最初的运动症状过渡到后期的认知下降，而DLB可能从最初的认知下降过渡到后期的运动症状。与此处讨论的其他形式的痴呆类似，基于重叠或潜在的病理，DLB/PD谱系在临床上有可变的表现。除了在PD中最明显的锥体外症状表现外，典型症状包括在DLB中特别明显的快速眼动（REM）睡眠障碍和视觉幻觉。

       值得注意的是，DLB谱系是常见的，但在标准的结构图像上通常具有不太明显的萎缩模式（包括结构CT或MRI扫描上的顶叶区域和海马亚区的轻度萎缩），因此从神经放射学的角度很容易被忽视。多巴胺成像对其诊断至关重要。

遗传亚型和遗传风险因素

     与AD相比，对DLB的遗传亚型和风险因素的研究较少。我们今天知道，DLB与AD共享风险因素，特别是APOEE4。此外，如前所述，DLB与PD（帕金森病）有重叠。

结构亚型和MRI标记

      与典型AD中海马优势萎缩不同，DLB和PD与明显的大脑萎缩模式无关。与AD相比，DLB的海马萎缩较轻，只在后期出现，可能具有不同的空间优势（例如，保留cornu ammonis 1亚区）（37）。有时，可以看到一些轻度的顶叶和枕叶萎缩（图7）。因此，标准的结构MRI和CT对DLB和PD的诊断存在盲点。这可能是解释DLB仍然被忽视的原因之一，至少从放射学的角度来看。

图7：（A-C）轴向T2加权（A）和矢状T1加权（B）MRI扫描仅显示轻微的结构异常，最常见的是轻度的顶叶萎缩，这在标准MRI序列中是典型的。氟脱氧葡萄糖（FDG）PET或动脉自旋标记（C）图像通常显示扣带回皮层中保存良好的代谢（FDG PET）或灌注（动脉自旋标记），这被称为扣带岛征，但在顶枕区域（箭头）的代谢（FDG PET）或灌注（动脉自旋标记）减少。

       最近，基于磁敏加权成像，介绍了黑质中nigrosome 1(小体1）区域（也称为“燕尾征”）的异常外观作为PD的MRI标记。nigrosome 1的异常成像表现与核医学中的多巴胺成像相似（最常用的技术是123I-ioflupane SPECT）。PD和DLB中的nigrosome 1和核医学多巴胺成像都是异常的，而AD或FTD则是正常的。因此，DLB中nigrosome 1的异常外观可能解决了MRI诊断DLB的盲点（图S5）。毫无疑问，nigrosome 1的成像是一项挑战，需要经验丰富的阅片者，并且严重依赖于适当的成像参数。然而，在临床上是可行的，额外的获取时间和成本最少，并且没有辐射，假设大多数患有神经退行性疾病的患者已经接受了MRI。如果意图不是替代多巴胺成像，而是对患者进行后续的多巴胺成像以提高诊断收益，那么nigrosome 1的成像可能是最佳应用。其他成像技术包括重度T1加权的神经黑素敏感序列，这在个体水平和临床常规中也是可能的，尽管可能更具挑战性。

核医学

     与非特异性的结构CT和MRI发现不同，核医学在DLB/PD的诊断中起着至关重要的作用。

多巴胺成像

      多巴胺成像是DLB/PD最为成熟和特异性的核医学技术。123I-ioflupane SPECT，也称为多巴胺转运体，或DAT，是最著名的扫描技术，但也存在其他多巴胺示踪剂和技术。简单来说，纹状体中正常的多巴胺摄取呈双侧逗号形状。在DLB和PD中，壁质的示踪剂摄取减少，并导致双侧点状外观（在疾病的早期阶段通常是不对称的）。多巴胺成像结果在DLB和PD（以及非典型帕金森综合症）中是异常的，但在AD和FTD（额颞痴呆）中是正常的。

替代PET示踪剂 

       标准的FDG PET通常在DLB中显示特定的低代谢模式，涉及双侧顶叶和枕叶区域，而后扣带区域保持不变（产生扣带岛征）。相比之下，AD中FDG PET典型的低代谢模式保留了枕区，但涉及双侧顶叶和枕叶区域。 FTD中典型的FDG低代谢也保留了枕区，并涉及前顶叶区域。

       DLB患者中也发现了一定量的淀粉样β病理，因此淀粉PET的发现可能因此而呈阳性。然而，在一项具有病理证实诊断的研究中，PET图像上的碳11（11C）匹兹堡复合物B摄取在DLB中低于AD。

额叶痴呆亚型 

      作为痴呆亚型的异质性群体，FTD是被称为额颞叶退行性变的更大实体的一部分，根据使用的分类系统，该实体还包括其他疾病，如进行性核上性麻痹和皮质基底退行性变。

       这些痴呆亚型具有可变的潜在病理、萎缩模式和临床表现。后者可以广泛地分类为以语言为主的表现（原发性进行性失语）和以行为为主的表现（人格解体，有时被误诊为精神障碍）。 FTD通常在比AD更年轻的年龄时出现，更常与基因突变相关，尤其是在家族性病例中。此外，它们可以与其他神经系统疾病相关，如帕金森病或运动神经元病。对额颞叶退行性变的详细讨论超出了本评论的范围；因此，重点是当前背景下最常见的亚型以及可能类似AD的疾病，包括行为变异型FTD、进行性非流利性失语和语义性痴呆。

      值得注意的是，海马萎缩，通常是非对称的，是额颞叶退行性变的典型特征。当只关注海马萎缩时，这可能被诊断为AD；然而，由于它也是FTD的特征，应该研究相关的额叶萎缩。

MRI在区分FTD亚型中的临床应用

      行为变异型FTD。— 行为变异型FTD是FTD的最常见亚型，以前额-颞-顶萎缩为特征，通常呈前-后梯度。通常也伴有中颞萎缩，尽管与AD相比通常不太明显，并且更经常是不对称的（图8）。

图8：（A，B）79岁男性患者进行性认知下降的冠状T2加权液体衰减反转恢复MRI扫描显示主要的额叶萎缩（A中的箭头）和较小程度的中颞萎缩（B中的箭头），得分为1，暗示行为变异型额颞叶痴呆（FTD）。

（C）同一患者的磁敏感加权MRI扫描显示了一些脑微出血（箭头），同时还明显看到轻度的白质病变（Fazekas分级1）。

（D）同一患者的T2加权液体衰减反转恢复MRI扫描显示了皮质微梗塞（箭头），暗示有脑血管病成分。总体而言，这些发现表明FTD和脑血管病的混合病变。

      进行性非流利性失语症 - 进行性非流利性失语症是FTD的一种形式，以词汇生成问题和费力且非流利的言语为特征，而语言理解保持完整。成像显示下额回和围岛区的不对称局灶性萎缩，最常见在左侧。（图9）。然而，萎缩的严重性和后部扩展有很大的变化。

图9：(A) 76岁女性患者的冠状T1加权MRI扫描显示早期进行性非流利性失语症（PNFA）在围岛区有轻度不对称的左侧主导萎缩（箭头）。

(B) 同一患者的动脉自旋标记MRI扫描显示左侧主导的围岛区和在较小程度上的额顶区有相关的轻度低灌注（箭头）。

    语义性痴呆。语义性痴呆是一种影响语言理解的疾病（失去单词和图像的意义），其特征是颞极的局灶性萎缩，特别是梭状回，通常位于左侧。 不对称的近颞叶萎缩是典型的，但随着疾病的进展，对侧通常也会受累（图 10A、10B）。

图10：（A，B）73岁女性患者的冠状T2加权液体衰减反转恢复MRI扫描显示，该患者有进行性认知下降和语义困难，显示左侧颞极的主要萎缩（A中的箭头），包括不对称的海马萎缩（B中的箭头），这暗示着语义痴呆（SD）。脑血管疾病非常轻微。

（C，D）63岁男性患者的冠状T2加权液体衰减反转恢复MRI扫描显示，该患者有进行性认知下降和识别面孔的困难，显示右侧颞极的主要萎缩（C中的箭头），包括不对称的右侧主导海马萎缩（D中的箭头），这暗示着右侧颞变体额颞叶痴呆。脑血管疾病非常轻微。

       右侧颞变体额颞叶痴呆（FTD）——右侧颞变体FTD的特点是镜像对称的右侧主导颞极萎缩。这种类型的痴呆在临床上被诊断的频率远低于语义痴呆（图10C，10D）。关于右侧颞变体FTD是否比左侧化典型语义痴呆少见仍然存在争议；有人猜测，对于大多数人来说，左半球是优势的，并且主要参与语言处理，因此，可能会更快地退化。或者，由于非优势的右半球的影响，右侧颞变体FTD的临床症状不太明显，可能被低估。

FTD的遗传亚型和遗传风险因素 

      大多数遗传性FTD是由以下三种基因之一的突变引起的：C9ORF72，MAPT或GRN。很少，遗传性FTD是由TARDBP，VCP，CHMP2B，SQSTM1，UBQLN1或TBK1的突变引起的。不同的突变有不同的萎缩模式和临床表现，以及不同的发病年龄。

正常压力脑积水形态和脑淋巴系统 

      正常压力脑积水（NPH）的经典描述包括临床三联症：痴呆、步态障碍和尿失禁。NPH可能与脑脊液动力学受损有关。与NPH相关的放射学发现包括扩张的脑室系统，高凸紧密的脑沟，脑脊液的室管膜外渗，裂沟的扩张，冠状面的胼胝体呈V形角，后扣带沟征等。iNPH Radscale是一种用于评估特发性NPH影像学发现的分级量表，总结了关键的影像学发现（48）。在一些疑似痴呆的患者中，只有一些提示NPH的放射学发现，但没有完整的NPH放射学或临床表现（图11）。最近有人建议，放射学NPH配置，特别是高凸紧密的脑沟，代表了与认知障碍相关的非AD病理生理学的一个亚组，这可能会混淆AD临床试验中的临床和生物标志物解释（49）。因此，这种NPH配置是不符合前述淀粉样蛋白，tau蛋白和神经退行性（ATN）模型的病例的一个可能解释。如果NPH配置与脑脊液动力学受损和因此受损的脑淋巴系统有关，可以推测NPH配置是受损脑淋巴系统的代理标记。在简化的假设下，如果脑淋巴系统是大脑的“垃圾”处理系统，受损的脑淋巴系统动力学可能导致大脑周围有毒物质浓度增加，解释了对大脑退化的催化作用。

图11：（A-F）一名73岁女性患者进行了MRI扫描，该患者有逐渐加重的认知下降，包括冠状T2加权液体衰减反转恢复MRI扫描（B）显示与14年前的影像（A）相比，海马萎缩加重，提示阿尔茨海默病（AD）神经退行性改变。还出现了正常压力脑积水（NPH）配置的附加表现，包括脑室系统扩张，轻微的室管膜外渗，顶部脑沟拥挤，V形胼胝体和裂沟扩大（B中的箭头）。注意，颞角的扩张是NPH配置的特征，可能导致对海马萎缩的高估。此外，还有血管病的逐渐加重的迹象，包括轴向T2加权MRI扫描（C，D）上的进行性白质高信号（D中的箭头）和新的小脑微梗死（F中的箭头）靠近已存在的小脑微梗死（E，F）。总之，这些发现表明混合病变，包括AD型神经退行性改变、NPH配置和脑血管成分。注意，有一些NPH配置的影像特征，但没有NPH的全部放射学迹象或NPH的典型临床表现。

      神经放射学的NPH（正常压力脑积水）配置并不意味着NPH的完整临床表现（痴呆、步态障碍和尿失禁），但可能是受损脑脊液流动的影像标记，并表明随后认知下降的风险增加。同样，中度白质高信号并不意味着血管性痴呆的诊断，但意味着血管性认知障碍和认知下降风险的增加。

      有人建议，扩张的Virchow-Robin空间也可以被认为是受损CSF流动和淋巴系统损伤的代理标记。这种假设，即NPH配置（和扩张的Virchow-Robin空间）可能代表受损CSF动力学的神经影像学标记，这反过来又表明受损的淋巴系统作为神经退行性疾病的风险因素，目前正在研究中。

      值得注意的是，颞角的扩张是NPH配置的特征。在AD相关海马萎缩和NPH配置共存的情况下，作为NPH配置特征的颞角扩张可能导致海马萎缩风险的视觉检查（放射学）高估。

其他罕见的类似AD的疾病 

       海马萎缩并不等同于AD。除了LATE（边缘优势的年龄相关TDP-43脑病），还存在其他可能导致海马萎缩的罕见疾病。一个例子是自身免疫性脑炎（边缘脑炎）的慢性阶段，这可以归因于各种癌症相关（图12）和非癌症相关的病因。仔细分析过去的病史可能在这种情况下提供线索。

图12：（A，B）睾丸生殖细胞瘤患者的冠状T1加权（A）和冠状T2加权液体抑制反转恢复（B）MRI扫描显示双侧海马体的异常（箭头），提示自身免疫性脑炎（边缘脑炎）。（C，D）同一患者1年后的冠状T1加权（C）和冠状T2加权液体抑制反转恢复（D）MRI扫描显示海马体积损失（箭头），没有血管成分。如果只有后续的影像学资料，海马体积损失可能被误解为阿尔茨海默病。

混合和重叠的疾病

       许多认知能力下降的情况与疾病的共存有关，而不是孤立的神经退行性疾病。最常见的组合是AD型神经退行性疾病和脑血管疾病，特别是在老年。随着年龄的增长，这两种病理可能会发展（图13）。并非总是被重视的共存的脑血管疾病将在此后进一步讨论。

图13：（A-C）81岁的女性患者的冠状T1加权（A）、冠状T2加权液体衰减反转恢复（B）和轴向T2加权（C）MRI扫描没有主观认知下降，显示海马没有明显的萎缩和只有开始的白质高信号。（D-F）相同患者13年后的冠状T1加权（D）、冠状T2加权液体衰减反转恢复（E）和轴向T2加权（F）MRI扫描显示萎缩最明显的证据是右侧主导的海马（D中的箭头），表明典型的阿尔茨海默病（AD）类型神经退行性疾病的一个组成部分，伴随着进行性的白质高信号（E中的箭头）和左基底节的两个小梗死（F中的箭头），表明脑血管疾病的一个组成部分。这是混合神经退行性和脑血管疾病的典型示例。

脑血管疾病、血管性认知障碍和血管性痴呆

       孤立的血管性痴呆确实存在，但并不常见。更常见的是，在老年人中，神经退行性疾病和脑血管疾病共存。这两种疾病共享诸如高血压或高胆固醇之类的风险因素。重要的是，如果神经退行性疾病和脑血管疾病共存，效果可能是超加的，意味着一种疾病将作为催化剂并加速另一种疾病。

       值得注意的是，虽然根据严格的定义，血管性痴呆是罕见的，但是非常常见的是混合疾病，除了神经退行性疾病成分外，还有脑血管疾病成分。

       脑血管疾病、血管性认知障碍和血管性痴呆的标准 “血管性认知障碍”这个术语是一个总称，包括血管对认知下降的所有贡献。最严重的程度称为血管性痴呆，位于血管性认知障碍谱系的极端一端（图S6）。血管性认知障碍患者的这种表现可能与轻度认知障碍的健忘型不同，后者通常预示着AD。

       已经提出了几个标准来定义血管性痴呆，其中国家神经疾病和卒中研究所-国际神经科学研究和教育协会（NINDS-AIREN）的标准是最具体的。各种标准的共同之处是临床研究的目标。此外，一般来说，血管性痴呆的定义是严格的。这些标准最初并不是为日常临床使用而设定的，血管性痴呆的定义门槛很高，而在血管性认知障碍谱系中，缺乏早期脑血管疾病的定义。这可能是在疑似痴呆或认知障碍中缺乏对脑血管疾病的认识的原因之一。

MRI标记物的脑血管疾病 

      MRI有一个优点，就是可以在一次成像会话中提供多个脑血管疾病的标记物。MRI的这个优点也可能是一个弱点。一个个体案例通常有各种MRI标记物的脑血管疾病。鉴于血管病理，如白质高信号，在“正常”脑衰老中很常见，因此很难决定什么程度的血管疾病负担导致了认知障碍。因此，在报告各种MRI标记物的脑血管疾病时，存在很大的放射学报告变异性。

脑血管疾病亚型

       脑血管疾病存在相当大的个体间变异性，包括脑小血管病、脑大血管病、单发或多发腔隙（作为缺血性梗死的慢性阶段的脑实质的小囊性腔隙），并且在脑血管疾病的MRI标记物的表达中存在不同的模式。类似于本文中讨论的其他形式的痴呆，这些不同的模式可能被视为脑血管疾病的亚型。

白质高信号

       白质高信号是脑小血管病的标记物（图14A）。它们通常使用Fazekas评分（0-3）进行半定量描述，并且通常随年龄的增长而增加，表明中风和认知下降的风险更高。在40岁以后，大多数个体（>90%）将患有一些程度的白质病理，这在负担较低时不一定会导致认知缺陷。除了白质高信号强度的负担外，还有越来越多的证据表明白质高信号的位置与功能结果之间存在关联。将来，预计年龄和性别特异性的参考曲线以及策略性病变位置图将更好地告知临床实践有关白质高信号强度的临床影响。

图 14：（A-G）图像展示了多种脑血管疾病的MRI标记。

（A）T2加权液体衰减反转恢复图像显示白质高信号/白质病变（箭头）。

（B）磁敏加权图像显示脑微出血（箭头）。

（C）T2加权图像显示基底节的état criblé（筛状状态）（箭头）。

（D）轴向T2加权图像显示扩张的脑脊液围绕空间/维尔乔-罗宾空间（箭头）。

（E）T2加权图像显示左侧丘脑的策略性腔隙（箭头）。

（F）扩散加权图像（b = 1000）（F1）和T2加权图像（F2）作为一个偶然发现显示皮质微梗死（箭头），在3个月后的随访T2加权图像（F3）上几乎不可见。

（G）T2加权图像显示海马微梗死（箭头）。

微出血 

       脑微出血是在磁敏加权成像（图 14B）中最好评估的小点状病变。它们与衰老和认知下降有关。深部位置可能暗示高血压。相反，浅表性叶状分布是脑淀粉样血管病（CAA）的指标，CAA可能比CAA的简单共存更频繁地与AD相关，这暗示CAA和AD之间的相互作用。然而，叶状脑微出血仅在20%–30%的AD病例中发现，它们的缺失并不排除AD。

扩张的脑脊液周围空间 

     扩张的脑脊液周围空间，也称为扩张的Virchow-Robin空间，最近作为脑血管疾病的潜在标记物浮出水面（图 14D）。可能的潜在机制包括高血压、阻塞和炎症。扩张的Virchow-Robin空间也与脑淀粉样血管病（CAA）相关。在群体水平上，扩张的脑脊液周围空间可能代表一个新兴的脑血管标记；然而，正常的个体间变异性很大，年轻成年人也经常观察到扩张的脑脊液周围空间。因此，尚不清楚这种可能的脑血管疾病标记在认知下降背景下在个体水平上有多重要。

État Criblé 

      État criblé指的是基底节水平的特殊类型的扩张脑脊液周围空间（图 14C）。与前一段讨论的一般扩张的脑脊液围绕空间（通常是半球）相比，état criblé可能是一个更直接和重要的脑血管疾病标记，并且几乎总是与连续的白质高信号相关。

策略性腔隙

     根据国家神经疾病和中风研究所-国际神经科学研究和教育协会（NINDS-AIREN）的标准，策略性腔隙是指位于基底节的腔隙（图 14E）。T2加权MRI序列比T2加权液体抑制反转恢复（FLAIR）序列更能清晰地显示丘脑的策略性腔隙。在这个位置，FLAIR序列经常会遗漏腔隙。

皮质微梗死 

       皮质微梗死近年来已成为脑血管疾病的生物标志物，最近时，可以在扩散成像中作为意外发现被检测到（图 14F1，14F2）。如果在没有限制性扩散存在时进行成像，检测到这种皮质微梗死可能会很困难甚至不可能（图 14F3）。虽然在7t 磁共振的检测率对于慢性皮质微梗死是好的，但在临床设置的3t 磁共振中，仍有大量的慢性皮质微梗死未被检测到。

海马微梗死 

      海马微梗死是皮质微梗死的一个亚型（图 14G）。在组织病理学评估中，老年人中海马微梗死相当常见，并且可能与认知下降有关，类似AD。检测海马微梗死是出了名的困难。例如，一项最近的研究调查了3T的尸体MRI（与临床MRI相当的成像参数），观察到检测海马微梗死的准确率为2%。这可能解释了为什么这个重要的脑血管疾病标志物可能被高度低估。

其他形式的重叠或混合疾病 

       另一个重要的重叠是AD（阿尔茨海默病）和脑淀粉样血管病，最近在波士顿2.0标准中被定义。这两种疾病都与淀粉样蛋白的积累有关，尽管它不是同类型的淀粉样蛋白，也不是同一个积累部位。然而，AD和脑淀粉样血管病的共存明显超过了偶然的可能性，表明两种疾病之间有相互作用，APOEE4等位基因增加了两者的风险。鉴于前述新兴抗淀粉样蛋白疗法的副作用（由于脑水肿导致的与淀粉样蛋白有关的影像异常[ARIA-E]和铁质沉积[ARIA-H]），这是特别重要的，因为认为这些副作用更容易出现在也患有血管淀粉样病理的个体中（例如，通过存在多个脑叶微出血的证据）。虽然AD和脑血管疾病以及AD和脑淀粉样血管病的重叠或混合疾病是重要的例子，但还存在其他神经退行性和脑血管疾病的共存（图5B）。因此，避免试图强加一个单一的疾病标签给个别患者是很重要的，因为这剥夺了他们接受适当的预后咨询、减轻症状的治疗，或者在脑血管疾病的情况下，接受预防性管理。考虑到血管和神经退行性病理的频繁共存，放射科医生在标记双重疾病方面有关键作用。还需要强调的是，有时，由于存在多个暗示重叠或混合疾病的影像标志的共存，可能不可能基于放射学评估建立确切的诊断（图15）。

Figure 15: (A, B) 67岁女性患者进行性认知能力下降，轴向T2加权（A）和冠状T1加权（B）MRI扫描显示左侧主导的额叶萎缩（箭头）。

(C) 同一患者的冠状T1加权MRI扫描显示了几个正常压力脑积水（NPH）配置的迹象（箭头），包括突出的脑室系统、岛叶增大和凸面沟回拥挤。此外，作为额颞痴呆（FTD）的特征，海马开始出现萎缩，但这种评估被共存的作为NPH配置特征的颞角扩大所混淆。这个例子说明，建立坚定的放射学诊断并不总是可能的。

其他疾病 

      各种其他疾病和条件可能导致认知能力下降和痴呆。这些包括硬膜下血肿、肿瘤、感染和/或炎症（如克雅氏病）、脑铁沉积伴神经退行性病变，以及代谢或毒性疾病。这些条件严格意义上不是神经退行性疾病，不在当前回顾的范围内。

       基于影像学发现和临床症状的鉴别诊断 本文讨论的各种形式的痴呆有部分重叠和部分不同的萎缩模式和临床表现。基于影像模式的简化鉴别诊断总结在表1中。基于关键临床发现的简化鉴别诊断总结在表2中。

表1：基于影像模式的简化鉴别诊断

注释.— AD = 阿尔茨海默病，CSF = 脑脊液，FTD = 额颞叶痴呆，LATE = 边缘主导的年龄相关TDP-43脑病，PCA = 后部皮质萎缩，rtv = 右侧颞叶变体。

表2：基于关键临床发现的简化鉴别诊断

注释.— AD = 阿尔茨海默病，CSF = 脑脊液，FTD = 额颞叶痴呆，LATE = 边缘优势的年龄相关TDP-43脑病。

结论 

       痴呆不仅仅是典型的阿尔茨海默病（AD），而且AD不仅仅是神经认知衰退的单一和典型过程。每个患者都会有神经退行性和脑血管疾病的不同成分的组合。神经影像学，结合遗传和临床测试，应该旨在早期诊断（理想情况下在临床明显的痴呆发作前）对AD和其他形式的痴呆进行亚型分析，并考虑共存的疾病。这将是更好地理解AD机制的基础，并有助于开发个性化和有效的治疗方法。

补充图：

图 S1：与对照组（紫色）相比，最常见的痴呆形式的大脑FDG PET低代谢的典型模式。AD = 阿尔茨海默病，DLB = 带有Lewy小体的痴呆，FTD = 额颞叶痴呆，CBD = 皮质基底退化，PCA = 后部皮质萎缩。

图 S2：由于大脑中的代谢-血管耦合，FDG PET 的低代谢模式与 MRI ASL 中的低灌注模式密切对应。 第一列和第四列代表原始 ASL 灌注和 FDG PET 代谢。 将个别病例与匹配的参考组进行比较，并且仅示出那些与平均值不同的区域。 请注意，与相应的 FDG PET 代谢低下（第五列和第六列）相比，ASL 低灌注区域在轴向（第二列）和矢状（第三列）平面上具有良好的对应性。 FDG = 氟脱氧葡萄糖，ASL = 动脉自旋标记。

图 S3：使用数据驱动分析，同时寻找疾病阶段和疾病类型，在1000 例病例中鉴定出淀粉样蛋白积累的三种不同模式亚型（额叶、顶叶、枕叶）(A)。 不同类型之间的差异在早期阶段最为明显，并在后期阶段趋同。 值得注意的是，如果算法被迫将所有 3 种亚型合并为单一亚型，则会出现淀粉样蛋白积累的经典模式 (B)。

图 S4：2022 年 12 月 31 日访问的使用术语“阿尔茨海默痴呆”、“路易体痴呆”和“额叶痴呆”的 PubMed 引用数量。

图S5：中脑水平的轴向磁化率图像显示黑质后部的黑质小体1异常，即DLB中呈黑色（A，B）。 相反，在 AD (C) 和 FTD/FTLD (D) 中，黑质小体 1 均正常（亮）。

DLB = 路易体痴呆，AD = 阿尔茨海默病，FTD = 额颞叶痴呆，FTLD = 额颞叶变性。

图 S6：AD 病理学示意图（上）：轻度认知障碍 (MCI) 是 AD 的前兆状态，患者处于 MCI（轻度）阶段或 AD（晚期）阶段。 相反，下半部分说明血管性认知障碍（VCI）是一个总称，还包括最严重的形式，即血管性痴呆（VaD）。 换句话说，患者可以患有 VaD 和 VCI，但不能患有 AD 和 MCI。

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