干货 | 肿瘤发生发展的罪魁祸首

导读

肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，但在很长一段时间内，这一概念并未受到重视。近十年，由于发现了血管生成因子对肿瘤血管生成的作用，及血管生成对肿瘤随后的生长、侵入和转移的重要影响，肿瘤血管生成逐渐成为近年来肿瘤研究的热点之一，为肿瘤治疗开辟了一个新的思路。

血管生成是正常身体机能所需的新血管网络发育的生理过程；然而，在临床和病理学上，它已被认为是实体瘤生长、增殖和转移扩散的基本前提。在血管生成部位，新的毛细血管从预先存在的血管中萌发，并通过新生血管形成从无血管期到血管期的重塑过渡。在肿瘤血管生成过程中会发生由几种促血管生成因子激活的级联事件，主要涉及血管基底膜的溶解、血管通透性的增加和细胞外基质的降解，导致内皮细胞迁移、侵袭、增殖和管形成。

生理性血管生成是一个复杂的过程，受到众多促血管生成肽以及一系列抑制因子的严格控制和调节；然而，在病理性血管生成中，促血管生成因子和抗血管生成因子之间存在不平衡。通过平衡促血管生成因子和抗血管生成因子，肿瘤可以处于休眠状态数月或数年而不会形成新血管。然而，在肿瘤生长过程中，血管生成开关发生了变化，更倾向于促血管生成表型。具有促血管生成表型的肿瘤亚群分泌它们自己的血管生成因子，还从周围的细胞外基质中提取血管生成物质，并诱导宿主细胞（单核细胞/巨噬细胞）合成血管生成分子。因此，通过下调内源性血管生成抑制剂或通过上调促血管生成细胞因子，肿瘤微环境发生有利于促血管生成刺激的转变。由于这种转变，血管生成开关被激活，导致从正常静止的脉管系统发出连续的新血管形成，从而维持肿瘤生长。

图 1展示了HGF、FGF、VEGF、PDGF 和 ANG 在血管生成的生理过程中的作用和作用方式（针对这些促血管生成因子设计的主要治疗药物显示在红色方框中）

R.N. Gacche, R.J. Meshram / Biochimica et Biophysica Acta (2014)

血管生成已被证明是肿瘤可持续生长和增殖的基本先决条件，由多种生长因子、细胞因子、多肽和酶单独或协同支持肿瘤生长。在过去的三十年里，解码生理和病理状态下血管生成的关键机制一直是一个备受关注的主题。目前，阻止肿瘤血管生成最广泛优选的方法是阻断血管内皮生长因子（VEGF）通路。然而，这种方式的临床使用仍然受到一些因素的限制，例如不良反应、毒性、获得性耐药性和有效生物标志物的不可用。然而，血管生成作为一种正常的生理过程，在将其作为肿瘤血管生成的治疗靶标时仍旧受到限制。肿瘤血管生成相关因子目前是肿瘤血管生成领域的研究重点，例如碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、胎盘生长因子 (PLGF)、肝细胞生长因子/分散因子 (HGF) /SF) 和血管生成素 (ANGs) 等因子，作用于调节肿瘤血管生成。还有一系列促血管生成肽，尤其是属于血管内皮生长因子 (VEGF) 家族的细胞因子，如 VEGF A、B、C、D 和 VEGF 受体 (VEGFR1 & 2)、轴突引导因子 (semaphorin-4D、slit-2)、白细胞介素 (ILs-1、6、8 和基质细胞衍生因子 1)、促血管生成趋化因子如发育调节的内皮细胞基因座 1 蛋白 ( Del-1)、β-雌二醇、肝配蛋白、成纤维细胞生长因子 (FGF 1 & 2)、卵泡抑素、趋化因子，如生长调节 α 蛋白 (CXCL1/Groα)、粒细胞趋化蛋白 2 (CXCL6/GCP2) 和血管生成素等，都具有肿瘤血管生成相关的功能属性。

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