Cell Host Microbe | 中山大学左涛组阐述药物使用后肠道微生态在造血干细胞移植疗效中的作用...

肠道微生物：介导药物使用对造血干细胞移植疗效的影响

The gut microbiome: Bridging medications and clinical outcomes post stem cell transplantation

Cell Host & Microbe, [IF = 30.3]

DOI：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.06.012

原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/pdf/S1931-3128(23)00263-9.pdf

第一作者：Ziyu Huang（黄子誉）

通讯作者：Tao Zuo（左涛）

主要单位：

中山大学人体微生态与老年慢性疾病教育部重点实验室

中山大学附属第六医院

中山大学广东省胃肠病学研究所

- 介绍 -

近期，中山大学左涛组受Cell Host & Microbe邀稿撰写述评，讨论肠道微生态在药物使用和造血干细胞移植后临床结局的中间作用。

- 正文 -

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是血液系统恶性肿瘤的主要治疗方法，治疗后往往联用各种抗生素和非抗生素药物，以改善治疗并发症、对抗移植物抗宿主表现和继发性病原体感染等。然而，异基因造血干细胞移植后长时间使用药物可能会极大地重塑肠道微生物群，并导致各种临床反应。临床研究表明，给予不同药物的患者在异基因造血干细胞移植后可能会导致不同的临床结果。然而，药物、肠道微生物群和临床结果之间的关系在很大程度上是未知的，有待彻底探索。药物、肠道微生物群和临床结果之间三方关系的阐明不仅有助于预测治疗反应，还可以基于患者的肠道微生物指导临床实践中的个性化精准用药。

人类肠道微生物群高度个体化，在调节宿主代谢、免疫和生理方面发挥着多能作用。许多研究报告称，癌症患者体内预先存在的肠道微生物群影响抗癌治疗的有效性，包括免疫治疗和化疗。除了这些标准的抗癌方案之外，癌症患者还往往同时辅以其他药物治疗，这些药物的长期使用可能会广泛重塑肠道微生物群。在血液恶性肿瘤的异基因造血干细胞移植治疗后，患者经常使用不同类别的药物，包括免疫抑制剂、抗生素、泻药、激素、阿片类药物和抗腹泻药物（图1）。然而，目前尚不清楚不同药物如何暂时重塑肠道微生物群，以及这如何有助于异基因造血干细胞移植后的临床反应和结果。

图1 异基因造血干细胞移植后长期使用药物可能重塑肠道微生物组，导致不同的疾病结局。揭示药物对肠道微生物组和临床结果的影响，对于预测临床结果、合理选择药物以及及时干预基于肠道微生物组或微生物组启发的疗法具有重要意义。allo-HSCT，异基因造血干细胞移植；GVHD，移植物抗宿主病；FMT，粪便微生物群移植。

最近的研究阐明了异基因造血干细胞移植后抗生素和非抗生素药物如何改变肠道微生物组的多样性、微生物丰度和群落类型，以及这些药物-微生物组关系如何与临床结果（包括生存、死亡率和复发）相关联。研究发现异基因造血干细胞移植后Enterococcus的相对丰度增加和肠道微生物多样性降低与不利的临床结果有关。Vallet等人的研究主要关注抗生素药物对肠道微生物组与临床结果的关系，发现阿奇霉素与支持恶性肿瘤复发的Bacteroides fragilis的爆发显著相关。除了抗生素药物，Nguyen等人还研究了大量非抗生素药物的影响，总共有62种药物，包括非抗生素（n=55）和抗生素药物（n=7）。在这项研究中，作者开发了名为PARADIGM的算法剖析药物与患者肠道微生物组动力学之间的关联。有趣的是，他们发现非抗生素药物可以显著改变肠道微生物群：而泻药（如多库酯和聚乙烯）与Enterococcus相对丰度降低有关，阿片类药物（如芬太尼和氢吗啡酮）、激素（如左旋甲状腺素）、抗惊厥药（如加巴喷丁）和阿瑞吡坦（速激肽受体拮抗剂，对抗化疗引起的恶心）与Enterococcus高丰度肠型相关，这种肠型可能会异基因造血干细胞移植后的不利临床结果。同样，抗生素药物（如甲硝唑和美罗培南）与Enterococcus高丰度肠型的增加有关。总而言之，两项关于抗生素（特别是甲硝唑）对肠道微生物生态的有害影响的研究结果一致（特点是Enterococcus相对丰度增加而微生物多样性降低）以及疾病复发风险增加。这一发现提醒人们，在异基因造血干细胞移植后为血液恶性肿瘤患者开抗生素处方时，应谨慎、精确地选择药物。此外，研究还发现抗生素药物的使用导致优势菌株遗传趋同增加，这意味着异基因造血干细胞移植期间肠道生态系统中亚种竞争的减少。

Vallet等人的研究进一步调查了宿主代谢（通过肠道代谢组和血浆代谢组分析）和宿主免疫（通过外周血T细胞分析）的功能变化，这是抗生素药物对肠道微生物组和临床疗效的影响的基础。具有Enterococcus高丰度肠型（复发相关肠型4）的患者显示初级胆汁酸和溶血磷脂代谢功能的富集。绝大多数肠道细菌可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，并在稳态过程中产生短链脂肪酸。这些患者胆汁酸和脂质谱的失调表明异基因HSCT后肠道微生物组的功能耗尽。这也反映在Enterococcus高丰度肠型患者的异基因造血干细胞移植后肠道微生物组多样性明显较低，这是两项研究的一致发现。因此，建议重建肠道微生物组组成和功能以增强异基因造血干细胞移植的临床疗效，例如通过粪便微生物群移植（FMT）和联合微生物的靶点补充。事实上，许多探索性临床试验表明，FMT改善了接受异基因造血干细胞移植治疗的患者的临床疗效和肠道微生物组。此外，Enterococcus高丰度肠型患者还表现为异基因HSCT后TIGIT+T细胞和Eome+T-bet+子集的频率增加，表明外周血中T细胞耗尽。值得注意的是，B. fragilis与阿奇霉素的使用和异基因造血干细胞移植后更高的肿瘤复发风险有关，也与以TIGIT、PD-1和TOX表达为特征的T细胞谱的耗尽有关。动物实验的结果同支持这一发现，B. fragilis已在小鼠中通过促进调节途径诱导癌症和抑制抗癌反应进行了实验证明。这些发现表明预先和及时部署辅助疗法（如靶向特定微生物类群/功能的药物和噬菌体疗法）可对抗复发相关的肠道微生物并减少异基因造血干细胞移植治疗后的肿瘤复发。

相比之下，某些肠型和分类群也与异基因造血干细胞移植的良好临床结果相关。例如，根据Vallet等人的说法，以Bacteroides, Fusobacterium,和Faecalibacterium高相对丰度为特征的微生物肠型 2 的持续存在与移植后的完全缓解相关，特别是Bacteroides vulgatus和Bacteroides sp. DJF_B097与完全缓解相关。同时，肠型2患者的肠道中次级胆汁酸代谢相关代谢物和血浆中微生物代谢物富集，并且外周血中具有效应功能的T细胞亚群（T细胞激活或细胞毒性相关基因，包括2B4、KLRG1 和粒酶B）的频率增加。总体而言，未来可以监测和利用这些与缓解相关的微生物类群来预测或增强异基因造血干细胞移植对血液恶性肿瘤患者的治疗效果。

总之，这两项研究表明肠道微生物群受到药物的广泛影响，又反过来影响异基因造血干细胞移植后血液恶性肿瘤患者的临床结果。关于药物、肠道微生态和临床结果三者之间的因果关系以及潜在机制，还有许多悬而未决的问题，特别是考虑到临床实践中使用的药物种类繁多以及人类肠道中微生物群差异显著。尽管如此，这些的纵向的、采样密集的队列研究具有适当的样本量、定制的分析流程和合理的验证，有利于推断三方关系并为临床实践提供信息。在临床转化的角度阐明药物、肠道微生态和临床结果三者之间的因果关系将指导精确、组合治疗策略，包括合理选择药物和重建“促进治疗响应和增强疗效”的肠道微生物。

参考文献

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- 通讯作者简介 -

PROFILE

左涛

中山大学

研究员

国家高层次青年人才，中山大学“百人计划”中青年杰出人才，中山大学胃肠病学研究所副所长，中山大学人体微生态与慢病教育部重点实验室副主任，中山大学实验动物中心副主任，中山大学附属第六医院研究员。获得美国消化道疾病学会(AGA)颁发的“青年研究奖”（连续2次）、香港中文大学研究计划fellowship、欧洲克罗恩病与结肠炎委员会（ECCO）青年委员、国际微生物病毒协会（ISVM）会员、美国微生物学会（ASM）会员、中国人体健康科技促进会肠道微生态与菌群移植专业委员会常务委员、广东省精准医学应用学会微生态医学分会委员、广东省精准医学应用学会长青智库工作委员会委员。以通讯作者和第一作者发表IF>10的文章24篇，包括 Cell Host & Microbe (2) 、Lancet Gastroenterology & Hepatology (1)、Lancet Microbe (1)、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2)、Nature Reviews Microbiology (1)、Nature Reviews Bioengineering (1)、Gut (5)、Gastroenterology (4)、Microbiome (2)、Nature Communications (2)、eBioMedicine (1) 、Gut Microbes (1)、Journal of Medical Virology (1)。

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