最新!“分子模拟”研究成果登上国际顶刊

2023-10-07 20:59

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来源公众号:分子动力学

文献·解读

01

 派言 派语 

分子模拟,是指利用理论方法与计算技术,模拟或仿真分子运动的微观行为,这是随着计算机在科研中的应用而发展起来的,在多个学科领域得到了广泛应用。

在药物设计领域,可用于研究病毒、药物的作用机理等;在生物科学领域,可用于表征蛋白质的多级结构与性质;在材料学领域,可用于研究结构与力学性能、材料的优化设计等;

在化学领域,可用于研究表面催化及机理等;在石油化工领域,可用于分子筛催化剂结构表征、合成设计、吸附扩散,可构建和表征高分子链以及晶态或非晶态本体聚合物的结构等。

2023年4月26日,意大利国家肿瘤研究所创新免疫模型实验室Luigi Buonaguro团队在顶级刊物《Molecular Cancer》上发表重磅研究成果。 (IF=41.44)

DOI: 10.1186/s12943-023-01776-0

他们的研究主题是肿瘤疫苗与“分子模拟”,但此分子模拟非彼分子模拟,主体从计算机变成了病毒,病毒与宿主之间的相互抗争表现为病毒的入侵和宿主防御。

有趣的是,某些病毒蛋白可以模拟这些调节因子的分子结构,影响宿主的染色质动态,破坏宿主细胞防御。这种“分子模拟”策略称为"分子拟态",是基于宿主和病毒蛋白之间结构相似性。 

事实上,病毒模拟调节因子分子结构的传统由来已久,分子拟态最初是在1964年引入的,用来定义由感染表达的抗原与人类细胞之间的相似性。

免疫逃逸现象和分子拟态引起的自身免疫可能看起来是矛盾的,但却是一枚硬币的两面,代表了生物体的两个极端。

一般而言,肿瘤疫苗的靶点分为两类:肿瘤相关抗原(TAAs)和肿瘤特异性抗原(TSAs)。

TSAs由肿瘤病毒表达的抗原和癌症突变编码的新生抗原组成,具有真正的肿瘤特异性,因此高亲和力T细胞可能存在并被这些抗原强烈激活。

相反,TAAs是一种在肿瘤细胞中优先或异常表达的自身抗原,但在正常细胞中也有一定程度的表达。TAAs也可能表现出低免疫原性,无法介导有效的抗肿瘤反应。

因此,克服这些限制是一个主要目标,因为TAAs是大规模开发癌症疫苗的最合适的靶抗原。而利用TAAs与微生物来源的抗原( MoAs)之间的同源性(分子拟态)可能提供最有效的结果。

02

 内容 解读 

1、分子拟态

免疫系统能够区分机体自身的"自我"细胞和外来的"非我"细胞。因此,只有后者的(即感染细胞、细胞外病原体、癌细胞等)被T细胞攻击,而正常细胞则不受影响。

图1:分子拟态:TCR面对残基的同源性和分子相互作用

多肽与MHC-I类分子之间的相互作用已通过晶体学分析阐明。该肽段通过"锚定位点"锚定在MHC-I凹槽上,其中有每个HLA等位基因特有的高度保守的氨基酸残基。

2-4个中心位置朝上对着TCR,其特点是具有表位特异性的"TCR朝向"残基。因此,分子拟态严格地取决于后者的残基,它们应该是相同的或具有相同的化学性质。

2、交叉反应性免疫

除了TCR面临两个抗原表位残基的同源性外,如果T细胞受体(TCRs)与MHC结合后不能与不同的肽段发生交叉反应,那么这种分子拟态在人类疾病中就不会发挥作用。

3、TAAs和病毒抗原

通过体外免疫实验评估了针对配对肽的交叉反应性T细胞反应的生物学确认,表明在配对肽中诱导了显著的交叉反应

此外,研究者最近从在肝细胞癌(HCC)中高表达且与病毒抗原表位具有高度序列和结构同源性的蛋白中鉴定了新的非突变的共享特异性靶抗原。

图2:gp100和HCMV多肽的分子拟态

该病毒来源的肽段与病毒表位反应的CD8+T细胞比例最高,因此与配对表位的交叉反应是急性胃肠炎最常见的原因之一。

最后,研究者鉴定了来自HIV-1的肽段,它们与结肠癌和乳腺癌中的癌症特异性蛋白的肽段具有高度的序列和构象同源性,总共覆盖了70%以上的世界人口。

图3:T细胞对同源多肽的交叉反应

4、TAAs和细菌抗原

微生物群表位的共识与相应的TAA序列相匹配,每个位置的氨基酸替换大多是保守的,对肽的电荷影响有限。

成对的肽的结构构象高度相似甚至相同,面向TCR的残基的空间构象可以是相同的,具有相同的平面角以及二面角值。

图4:MAGE-A1和微生物多肽的分子拟态

此外,预测的与HLA和TCR链的接触区域大多没有区别,这表明配对肽可能被交叉反应的T细胞识别。

03

 研究 总结 

越来越多但并不明确的证据支持最初描述的在自身免疫性疾病发病机制中发挥作用的分子模拟与抗肿瘤T细胞库的形成有关。

总的来说,该课题组和其他人报道的最新数据显示了TAAs和MoAs之间的高度序列和结构同源性以及具有潜在强抗肿瘤功效的交叉反应性CD8+T细胞。

抗MoA记忆性CD8+T细胞库的广泛性--基于与细胞内病原体和肠道微生物相互作用的个体经验--可能强烈影响肿瘤进展和预后的命运。

图5:作为抗癌策略的微生物源性抗原

毋庸置疑,如果以MoAs为基础的肿瘤疫苗作为治疗策略,将始终与旨在重塑和克服免疫抑制性肿瘤微环境的系统治疗相结合。

这可能代表癌症免疫治疗的一个转折点,为癌症患者提供更有效的治疗方法。

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