受粘液启发的水凝胶是啥？有啥作用？

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大家好，今天我们来了解一篇关于粘液启发的自愈水凝胶的研究——《Mucus-Inspired Self-Healing Hydrogels: A Protective Barrier for Cells against Viral Infection》发表于《ADVANCED MATERIALS》。粘液是一种保护细胞的生物水凝胶，而这种水凝胶受其启发，具有独特的性质。它由特殊的共聚物制成，能模拟粘液的功能。研究人员对其进行了深入探究，包括合成、表征以及性能测试等。

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一、引言

粘液是一种覆盖在多种器官湿上皮细胞上的动态生物水凝胶，在保护细胞免受病毒感染等方面起着至关重要的作用。粘蛋白是粘液的关键成分，具有高负电性、丝状细长纤维状结构和广谱抗病毒等特性。目前对粘液的研究受限于从动物和患者中获取粘蛋白的难度以及样本的高变异性，因此需要一种能够模拟粘液生物物理性质的合成模型。

二、粘液启发共聚物（MICP）的设计与合成

2.1 化学结构与形态

MICP-1由模仿天然粘蛋白糖蛋白结构域的硫酸化树突状低聚甘油甲基丙烯酸酯单元（OGMA）和模仿富含半胱氨酸结构域的硫酸化2-吡啶二硫甲基丙烯酸酯（PDSMA）单元组成。

通过冷冻电子显微镜观察，MICP-1在水溶液中呈现出类似于天然粘蛋白的细长结构，纤维长度分布为97.8±29.4 nm（手动追踪）和102.8±29.5 nm（半自动化分析），最长纤维长度为153.5±36.9 nm。

2.2 生物相容性与抗病毒性能

在细胞系实验中，MICP-1在浓度高达5.0 mg/mL时对A549、HBEVero E6细胞系表现出生物相容性。

MICP-1对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、SARS-CoV 2（包括Delta和Omicron等变体）具有抑制活性。例如，对HSV-1的半数抑制浓度（IC50）低至0.02μg/mL（C = 50 pM）；对 SARS-CoV-2 WT、Delta变体的IC50分别为2.8±0.5μg/mL和1.1±0.06μg/mL。

三、粘液模拟二硫化物水凝胶的合成及表征

3.1 合成方法

使用线性（2臂）和分支（4 臂）聚乙二醇硫醇（PEG-SH）作为交联剂，通过硫醇-二硫化物交换化学与硫酸化（MICP-1）和非硫酸化（MICP-0）共聚物交联制备水凝胶。

3.2 流变学表征

宏观流变学：

非硫酸化共聚物（MICP-0）形成的水凝胶凝胶化速度非常快，约2% w/v 的MICP-0和交联剂混合物可形成类似于天然粘液（2-3 w/v%）的水凝胶，如MH-NS-4_2.5水凝胶在频率1 Hz时，储能模量（G′）约为6Pa。

硫酸化共聚物（MICP-1）形成的水凝胶凝胶化速度较慢，其储能模量（G′）可通过改变聚合物（MICP-1和交联剂）的w/v%进行调节，例如，MH-S-4_2.5水凝胶中聚合物总浓度为4.0% w/v时，G′约为200 Pa；浓度为2% w/v时，G′约为5 Pa，与健康痰液的储能模量相似。

电子顺磁共振（EPR）测量：通过引入稳定的自由基报告基团（如氮氧化物自旋标记）到交联剂中，EPR测量结果表明交联剂的使用会导致自旋标记周围的微粘度逐渐增加，凝胶化时间约为18-24 h。

单粒子跟踪微观流变学：使用200 nm胺涂层荧光聚苯乙烯颗粒进行实验，发现随着凝胶化时间的增加，颗粒的均方位移（MSD）减小，表明颗粒的运动受到限制，且网络结构取决于交联剂的性质。例如，线性交联剂（MH-S-2_2.5）导致较低的均方位移，暗示更紧凑的网络结构；而分支交联剂中臂长较短的（MH-S-4_1.25）显示出较大的均方位移，表明更开放的网络结构。

冷冻扫描电子显微镜（Cryo-SEM）：水凝胶呈现多孔网络结构，孔的大小分布不均匀，范围为24-180 nm。一般来说，分支4臂交联剂形成的水凝胶比线性交联剂的孔更大，在分支交联剂中，臂长较短的交联剂形成的水凝胶孔更大。例如，MH-S-4_2.5、MH-S-4_1.25、MH-S-2_2.5 水凝胶的平均孔径分别约为81、92、43 nm。

3.3 氧化还原降解和自愈性能

合成的水凝胶由于含有二硫化物键，可被谷胱甘肽还原（GSH）降解，通过宏观流变学和单粒子跟踪微观流变学实验证实，在GSH处理后，水凝胶的储能模量降低，粒子的均方位移增加。

水凝胶具有自愈性能，如MH-S-4_2.5_b水凝胶在交替施加1000%和1%的应变时，储能模量（G′）能够快速恢复，且通过将两个带有颜色添加剂的水凝胶样品切割后接触，可观察到其高效的自愈能力。

3.4 作为抗 HSV - 1 感染的保护屏障

通过Transwell实验研究水凝胶对病毒感染的保护能力，发现非硫酸化水凝胶的网络结构可以减缓细胞感染，不同孔径大小的水凝胶对HSV-1感染细胞的速率有影响。例如，MH-N-4_1.25、MH-NS-4_2.5、MH-NS-2_2.5 水凝胶感染50细胞所需的时间分别为14、17、38 h，孔尺寸较小的MH-NS-2_2.5 水凝胶显示出更好的保护能力。

硫酸化水凝胶能更好地保护细胞免受感染，这是网络结构和硫酸酯基团共同作用的结果。例如，使用PEG-4SH_1.25 作为交联剂的硫酸化水凝胶（MH-S-4_1.25）感染情况可忽略不计，而非硫酸化水凝胶（MH-NS-4_1.25）则有明显感染；此外，非凝胶状态的硫酸化共聚物 MICP-1感染细胞的比例（约6.3%）高于水凝胶状态（约0.7%）。