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乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，其神通广大之能够引起持续性感染，最终导致肝硬化和肝细胞癌。HBV具有独特的逃避先天免疫系统检测的能力，特别是CD8+ T细胞通过产生抗病毒细胞因子和消除受感染的肝细胞。
慢性HBV感染通常经历一个“高复制、低炎症期”的早期阶段，由于抗病毒药物在感染早期效果不佳，免疫调节成为增强其抗病毒效果的潜在补充策略。逆转CD8+ T细胞功能障碍是治疗慢性HBV感染的关键，但具体的分子靶点尚不清楚。HBV感染中T细胞功能障碍的独特特征有待进一步探索。
近日，来自意大利圣拉斐尔生命健康大学的Matteo Iannacone研究小组在Cell杂志上发表题为Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B的研究论文，这篇文章追踪了功能障碍HBV特异性CD8+ T细胞的轨迹和命运，发现肝细胞诱导功能失调的CD8+T细胞中的关键共信号受体调节，进一步调节共信号受体，有望治疗慢性HBV感染。
为了揭示HBV特异性功能失调的CD8+ T细胞免疫共信号景观，作者分析了肝脏中肝内启动（hepatocellular priming）的HBV抗原识别后诱导的共抑制和共刺激受体的表达，提供了功能失调的HBV特异性CD8+ T细胞中诱导的共信号受体的图谱，并揭示了干预治疗的潜在靶点（图1）。在上调的共抑制受体中，Pdcd1、Ctla4和Lag3表现最为突出，它们分别编码PD-1、CTLA-4和LAG-3。在早期上调的共刺激受体中，有肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员，分别是编码OX40和4-1BB 的Tnfrsf4和Tnfrsf9，以及编码ICOS的Icos。
图1：HBV抗原识别后诱导的共抑制和共刺激受体表达
通过研究肝脏功能失调的CD8+ T细胞对共信号受体调节的敏感性，发现肝内启动的功能失调的CD8+T细胞对共抑制受体阻断无反应。作者进一步评估了激动剂单克隆抗体激活ICOS、OX40或4-1BB对功能失调的CD8+ T细胞的影响，是OX40和4-1BB的激动作用，而不是ICOS，引发了肝内白细胞的增加，并导致HBV核心抗原特异CD8+效应T细胞（Cor93 CD8+ T细胞）几乎100倍的扩增，其IFN-g产生和细胞毒性能力显著增强。因此，OX40和4-1BB激动作用导致肝内HBV复制受到抑制，并引发坏死性炎症簇形成，散布在整个肝实质中，尽管免疫检查点抑制剂对肝内启动的功能失调的CD8+T细胞的影响很小，当检查点抑制失败时，4-1BB和OX40激活可恢复T细胞功能，OX40和4-1BB激动有效地将这些细胞转化为抗病毒效应器。
作者还探讨了肝内启动如何产生稳定且异质的功能失调的CD8+ T细胞群，这些细胞在长时间抗原（Ag）刺激下展现出能够自我更新且寿命长的特性。特别是慢性乙型肝炎病毒（CHB）感染背景下，这些功能失调的T细胞与记忆性T细胞在活力和基因表达上存在差异。肝细胞（HC）启动的T细胞表现出独特的寿命和基因表达模式，包括与T细胞衰竭、肝脏驻留记忆（TRM）细胞相关的标记物的高表达，以及IFN-g的低表达。肝内启动产生了稳定且异质的功能失调的CD8+T细胞群。
作者通过RNA速度分析揭示了HC启动的Dys-TRM1、Dys-TSL和Dys-TRM2三个亚群之间的发育关系（图2）。Dys-TRM2的主要亚群主要由Dys-TRM1和Dys-TSL以及增殖细胞构成，且Dys-TRM1和Dys-TSL的Ki67+细胞比例较高。Dys-TRM1和Dys-TSL具有更高的发育潜力和增殖能力，Dys-TSL显示出分化为Dys-TSL和Dys-TRM亚群的能力，体现了高可塑性和增殖潜力，Dys-TSL在T细胞亚群中具有重要地位。
图2: Dys-T层次结构模型
肝内启动的CD8+T细胞展现出与经典T细胞耗竭完全不同的独特功能失调特征，提示其与慢性重组淋巴细胞性感染中的T细胞耗竭在分子机制上有所不同。在慢性抗原刺激下，与OX40相比，4-1BB的刺激能显著促进T细胞的再生和功能恢复。特别是在针对HBV的慢性感染环境中，4-1BB的激活不仅增加了T细胞的数量，还促进了特定功能失调T细胞亚群（SLAMF6+CD48低Dys-TSL）的扩张，并增强了CD8+T细胞对感染细胞的裂解能力，抑制了HBV的复制。表明4-1BB是一个有效的共受体调节靶点，可用于恢复慢性感染中CD8+T细胞的功能障碍状态。
从机制上看，4-1BB激动剂在促进T细胞功能转换中的作用与增殖无关，但能够增强IFN-g的产生，4-1BB在多个功能失调的T细胞亚群中广泛表达，使得其能够启动更全面的T细胞再活化，促进其向分化程度较低、更像祖细胞的状态转变。
在年轻的HBeAg+CHB（乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎）感染患者中，与OX40配体（OX40L）或阻断抗人PD-1 mAb相比，4-1BBL显著增加了由HBV核心或聚合酶肽库刺激的CD8+T细胞中IFN-g和TNF-a的产生，并上调了CD107a的表达，验证了在HBeAg+CHB患者中，激活4-1BB是恢复功能失调CD8+T细胞活力的最有效方法。
图3：共信号受体调节乙型肝炎
综上所述，这项研究深入探讨了肝细胞启动过程中，共信号受体在功能失调的HBV特异性CD8+ T细胞中的作用，并追踪了这些细胞的轨迹和命运（图3）。尽管阻断共抑制受体对恢复细胞功能效果有限，但激活4-1BB和OX40能将这些细胞转化为抗病毒效应器。长期刺激下，这些细胞形成了具有独特转录谱的具备自我更新、长寿命的异质亚群，包括功能失调的祖细胞/干细胞样TSL亚群和两种功能失调的组织驻留记忆TRM亚群。在慢性感染情况下，仅4-1BB刺激就显示出了抗病毒活性，尤其在HBeAg+慢性患者中，4-1BB激活显著恢复了功能失调的CD8+ T细胞的活力。这项发现为开发针对HBV感染及其并发症的免疫调节剂提供了重要的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.038
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